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“治愈癌症”会杀死病人吗?

坦帕——癌症患者和政治家“治愈”癌症的要求越来越强烈。但事实证明控制可能是比治愈更切合实际的方法。

上个世纪,德国诺贝尔奖得主保罗·奥利克首创了“神奇弹药”概念——这是一种能杀灭肿瘤细胞或者致病组织、同时又不伤及正常细胞的化合物。50年后抗生素研制成功似乎证实了奥利克的想法。药物灭菌带来如此巨大的胜利喜悦,以致于“抗癌斗争”一直以来都是基于这样一种假设:如果研究人员足够的聪明和勤奋,总有一天我们能够找到杀灭癌细胞的神奇弹药。

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但人们以往与异常物种打交道的经验和最近有关肿瘤进化动力学的数学模型告诉我们,彻底治愈绝大多数癌症可能是不现实的目标。不仅如此,这样做还有可能使问题进一步恶化。

在奥利克出生的1854年,伊利诺伊州首次发现了小菜蛾。后来的五十年里,小菜蛾传遍了北美地区。现在美洲、欧洲、亚洲和澳洲都能找到它的身影。使用化学药剂杀灭小菜蛾的努力只在很短的时间内起到了效果。20世纪80年代末,生物学家发现了对所有已知杀虫剂具有耐药性的菜蛾品种。

于是农民们不再试图彻底消灭小菜蛾。相反,多数人为了持续达到相对满意的作物产量,现在只有在感染率超过一定限度时才使用杀虫剂。在“综合害虫治理”的大旗下,数百种入侵物种现在借助限制害虫繁殖数量,但并不试图彻底消灭它们的策略得到了成功地控制。

肿瘤细胞适应各种环境条件、包括有毒化学物质的能力与农作物害虫和其他入侵性物种所表现出来的进化能力非常相似。像小菜蛾的例子所表明的那样,扩散的癌细胞很少能够被成功的杀灭。但尽管少有成功的先例,但癌症治疗的典型目标仍然与杀菌治疗非常相似——那就是尽可能多的杀死癌细胞。人们认为这样在最好情况下能够治愈疾病,而在最坏情况下也能尽可能延长患者的存活时间。

某些类型的癌症,比如霍奇金淋巴瘤、睾丸癌和急性髓细胞性白血病,一般都可以借助积极的化疗达到治愈目的。但这些恶性细胞似乎对“治疗”特别敏感。就像入侵性物种会适应杀虫剂一样,多数癌细胞也会适应治疗措施。事实上,癌细胞和入侵性物种之间的相似之处表明成功治疗癌症的原则或许并不在于微生物学领域的神奇弹药,而在于应用生态学领域对进化动力学的研究。

最近的研究显示治愈癌症的努力实际可能加速催生抗药性,导致癌症复发,从而降低患者的存活几率。究其原因是由于肿瘤生物学中不为人知的部分:那就是抗药性对癌症治疗的削弱作用。

在对化疗产生抗药性的过程中癌细胞会遭受损失。比如为了对抗有毒药品,癌细胞可能会加快DNA的修复速度,或者主动将抗癌药物挤出细胞膜。在靶向治疗中,药物对癌细胞存活以及扩散所需要的分子信号产生干扰,而癌细胞则有可能通过激活或者采用替代路线来适应抗癌药物。这些方法将会耗尽本可以用于入侵健康细胞或者进行扩散的能量,并以此来降低癌细胞的健康程度。

实际采用的抗癌机制越是复杂昂贵,与之对抗的癌细胞的健康状况就越差。若干研究成果支持了癌细胞为获得抗药性而付出代价的假设。在实验室环境中对化疗产生抗药性的细胞一般会在化疗解除后失去抗药性。对吉西他滨化疗产生抗药性的肺癌细胞比对药物治疗敏感的其他肿瘤细胞的扩散性、侵略性和能动性都有所下降。

虽然抗药细胞在从未接受过治疗的肿瘤中也十分常见,但它们的数量通常很小。这种现象表明抗药细胞并没有被对药物敏感的细胞彻底击溃,而是在两种细胞混合的情况下竭力扩张。

我们的模型显示在不进行任何治疗的情况下,没有抗药性的癌细胞将会战胜不那么健康的抗药细胞。但当敏感细胞被积极的治疗手段大量杀死的时候,那么抗药细胞就会不受限制地大量扩散。这意味着高剂量化疗实际可能会使进一步治疗无效的几率加大。

因此,正像恰当的使用杀虫剂可以控制侵入性物种一样,旨在保持癌细胞数量稳定可控的治疗方法也可以让敏感细胞抑制住耐药细胞的生长,从而提高患者的生存几率。

为了验证这一理念,我们采用传统高剂量化疗的方法对小白鼠所患的人类卵巢癌进行治疗。结果是癌细胞迅速减少,但随之快速复发,杀死了小白鼠。但当我们用调整到能够保持癌细胞数量稳定的药物剂量为小白鼠进行治疗的时候,实验动物虽然没有被完全治愈,但却实现了长时间存活。

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设计一套保持肿瘤细胞稳定而不是彻底杀灭所有癌细胞的治疗方案需要不计较任何一次治疗的即时杀伤效果。研究人员需要明确癌细胞获得耐药性及其所付出代价之间的联系机制。他们需要理解耐药癌细胞的进化动力状况,并设计出抑制或者利用其适应性特点的相关治疗策略。

当然,癌症研究人员不应放弃对更有效的癌症治疗方法、甚至是治愈方法的研究。但或许是时候调整我们对神奇弹药的探索,承认达尔文进化动力学的冰冷现实。彻底战胜癌症的医学目标可能需要让位于这样一种理念,那就是维持来之不易的平衡局面或许是能够实现的最高目标。