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A la búsqueda de la cura del cáncer mamario hereditario

En los países desarrollados, el cáncer de mamas afecta a una de cada diez mujeres, y en muchos de estos países la enfermedad va en aumento. Sin embargo, cualquiera sea la razón (o las razones) de este incremento en los casos, también sabemos que entre un 5 % y un 10% de ellos se deben a un defecto hereditario que afecta los genes BRCA1 o BRCA2.

Las mujeres que poseen un gen BRCA1 o BRCA2 mutado tienen cerca de un 80% de riesgo de desarrollar cáncer de mamas. Una mutación en estos genes también produce un mayor riesgo de desarrollar tumores en los ovarios.

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Cuando los genes BRCA1 y BRCA2 fueron descubiertos, hace más de una década, había muchas esperanzas de desarrollar terapias nuevas y focalizadas. No deja de ser una decepción el que estos tratamientos aún no hayan surgido. Como resultado, muchas mujeres con un alto nivel de genes BRCA1 o BRCA2 enfrentan la trágica opción de tener que sufrir la extirpación quirúrgica de sus senos y ovarios para prevenir el cáncer.

Recientemente, mi grupo de investigación, junto a otros investigadores de Londres, pudo entregar cierta esperanza real a las portadoras de genes BRCA1 o BRCA2 mutados. Ambos grupos describen cómo el uso de un inhibidor químico puede eliminar las células tumorales que poseen un defecto en el gen BRCA1 o BRCA2 y que causan cáncer mamario hereditario. Este nuevo tratamiento ataca sólo este tipo de células, y es poco probable que afecte otras células sanas del cuerpo. El descubrimiento también podría ser útil para evitar que las células que causan este tipo de cáncer de mamas comiencen a desarrollar tumores.

Los inhibidores químicos utilizados en este tratamiento tienen como objetivo la enzima polimerasa (PARP1), que normalmente participa en la reparación de rupturas monocatenarias del ADN, una forma común de lesión espontánea en el ADN. La inhibición química de la proteína PARP1 produce una menor cantidad de casos de estas reparaciones de rupturas de una cadena.

Las rupturas monocatenarias no reparadas no son demasiado tóxicas para las células. Sin embargo, desestabilizan y dañan el ADN cuando son copiadas como réplicas del mismo. El daño producido al copiarse el ADN se repara con la recombinación, en la que participan las proteínas BRCA1 y BRCA2. No obstante, las células con genes BRCA1 o BRCA2 mutados son incapaces de pasar por la recombinación y, por lo tanto, son mucho más sensibles a un mayor nivel de rupturas monocatenarias sin reparar.

Las células normales de las mujeres que portan mutaciones de BRCA1 o BRCA2 pueden recombinarse con normalidad, ya que conservan un alelo (o forma alternativa) funcional del gen. Sólo las células que pierden este alelo funcional restante del gen BRCA1 o BRCA2 se convertirán en tumores. Por ende, sólo las células tumorales tendrán una vía de recombinación no funcional y dependerán completamente de la PARP para reparar rupturas monocatenarias antes de copiar el ADN.

En nuestra investigación, aprovechamos esta dependencia para apuntar específicamente a las células cancerígenas con defectos de BRCA1 o BRCA2 mediante inhibidores de PARP. Es poco probable que este tratamiento cause muchos efectos secundarios; los tratamientos prolongados con inhibidores de la PARP han mostrado buena tolerancia en experimentos con ratas.

Hemos demostrado que los inhibidores de la PARP son eficaces para eliminar células con defectos de BRCA2 causantes de cáncer mamario, y que los tumores que causan pueden retroceder y desaparecer tras el tratamiento con un inhibidor de la PARP. El próximo paso es investigar la efectividad de este tratamiento en pacientes humanos. Ahora estamos dando inicio a ensayos clínicos para determinar cuán eficaces son estos inhibidores de la PARP en el tratamiento de tumores de mamas que han desarrollado metástasis.

Sin embargo, es necesario ser cautos. Los tumores por defectos de BRCA1 y BRCA2 se caracterizan por un alto grado de inestabilidad genética. Es posible que los tumores mamarios con un alto grado de metástasis hayan desarrollado cambios genéticos adicionales que causen resistencia al tratamiento con inhibidores de la PARP. Por lo tanto, sugerimos que los inhibidores de la PARP pueden ser más útiles en el tratamiento profiláctico de las mujeres que porten el gen responsable de esta forma de cáncer mamario hereditario.

La razón es simple: las células que han perdido recientemente el alelo funcional de BRCA1 o BRCA2 y que más tarde se convertirán en tumores también serán incapaces de pasar por la recombinación. Esto significa que las células cancerosas tempranas deberían ser sensibles a los inhibidores de la PARP. Sin embargo, a diferencia de los tumores completamente desarrollados, es improbable que hayan adquirido muchos cambios genéticos y, por tanto, hay pocas posibilidades de que hayan desarrollado resistencia a los inhibidores de la PARP.

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Tratar a las mujeres portadoras de mutaciones de BRCA1 o BRCA2 con inhibidores de la PARP para eliminar células cancerígenas antes de que se conviertan en tumores es un nuevo y esperanzador concepto en la prevención del cáncer. Sin embargo, la utilidad de este tratamiento depende del hecho de que los inhibidores de la PARP1 sean completamente no tóxicos para los seres humanos. También demorará más tiempo validar un inhibidor de la PARP para su uso como tratamiento profiláctico, ya que no se puede probar su eficacia en un periodo breve.

En consecuencia, mientras el uso de inhibidores de la PARP para tratar tumores ya existentes puede ser factible dentro de unos cuantos años, es posible que tengamos que esperar al menos una década antes de que un tratamiento profiláctico para el cáncer mamario hereditario esté disponible para la generalidad de las pacientes.