0

Лечение наследственных форм рака молочной железы

В развитых странах рак молочной железы поражает одну из десяти женщин, и во многих из этих стран количество больных этим видом рака растет. Но какова бы ни была причина (или причины) увеличения частоты заболеваний, нам известно, что от 5% до 10% случаев рака молочной железы возникает из-за наследственных дефектов генов BRCA1 или BRCA2.

У женщин с наследственными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 риск развития рака молочной железы может достигать 80%. Мутация в этих генах также приводит к повышенному риску развития опухолей яичников.

Erdogan

Whither Turkey?

Sinan Ülgen engages the views of Carl Bildt, Dani Rodrik, Marietje Schaake, and others on the future of one of the world’s most strategically important countries in the aftermath of July’s failed coup.

С открытием более 10 лет назад генов BRCA1 или BRCA2 связывали большие надежды в плане разработки новых методов лечения. К сожалению, до сих пор не было разработано ни одного нового метода. В результате многие женщины с наследственными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 оказываются перед трагической необходимостью хирургического удаления молочных желез и яичников для профилактики развития рака.

Недавно у моей исследовательской группы (совместно с исследователями из Лондона) появилась возможность дать некоторые реальные надежды женщинам с мутацией в генах BRCA1 или BRCA2. Обе исследовательские группы описывают, как использование химического ингибитора может убить опухолевые клетки с дефектом генов BRCA1 или BRCA2, вызывающие наследственный рак молочной железы. Новый метод лечения воздействует только на опухолевые клетки и, скорее всего, не будет иметь негативного воздействия на здоровые клетки в организме. Это открытие может также предотвратить развитие раковых опухолей из клеток наследственного рака молочной железы.

Химические ингибиторы, используемые при данном лечении, воздействуют на фермент репарации PARP1 (полиаденилат рибозо полимеразы), участвующий в процессе восстановления однонитевых разрывов ДНК – обычной формы спонтанных повреждений ДНК. Химическое подавление протеина PARP1 приводит к понижению частоты восстановления таких однонитевых разрывов.

Неустраненные однонитевые разрывы не очень токсичны для клеток. Однако они приводят к нарушению и повреждению ДНК, когда копируются как репликации ДНК. Ущерб, наносимый при копировании ДНК, восстанавливается в процессе рекомбинации при участии протеинов BRCA1 и BRCA2. Но клетки с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 не в состоянии пройти процесс рекомбинации и, следовательно, гораздо более уязвимы к повышенному уровню неустраненных однонитевых разрывов.

Нормальные клетки женщин с наследственными мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 могут рекомбинироваться, поскольку сохраняют один функциональный аллель (или альтернативную форму) этого гена. Только клетки, утратившие этот функциональный аллель гена BRCA1 и BRCA2, развиваются в опухоли. Таким образом, только опухолевые клетки имеют нефункциональный путь рекомбинации и полностью зависят от PARP1 для репарации однонитевых разрывов перед копированием ДНК.

В своем исследовании мы используем эту потребность для того, чтобы воздействовать ингибиторами PARP на раковые клетки с поврежденными генами BRCA1 или BRCA2. Такое лечение вряд ли вызовет множество побочных эффектов: мыши хорошо реагируют на продолжительное лечение ингибиторами PARP.

Мы показали, что ингибиторы PARP являются эффективным средством уничтожения клеток рака молочной железы с поврежденным геном BRCA2, и что вызываемые ими опухоли могут полностью регрессировать и исчезнуть вследствие лечения ингибиторами PARP. Следующим шагом будет исследование того, насколько такое лечение эффективно для людей. В настоящий момент мы начинаем клинические испытания, чтобы определить эффективность ингибиторов PARP при лечении метастазирующих опухолей молочной железы.

Но надо соблюдать осторожность. Для опухолей, вызванных поврежденными генами BRCA1 или BRCA2, характерна высокая степень генетической нестабильности. Метастазирующие опухоли молочной железы могут приобрести дополнительные генетические изменения, вызывающие сопротивление лечению ингибиторами PARP. Следовательно, мы предполагаем, что ингибиторы PARP могут использоваться более эффективно для профилактического лечения женщин-носителей гена, ответственного за эту форму наследственного рака молочной железы.

Причина проста: клетки, которые недавно утратили функциональный аллель BRCA1 или BRCA2 и которые позднее разовьются в опухоли, будут также не в состоянии пройти рекомбинацию. Это означает, что на ранней стадии раковые клетки должны быть восприимчивы к ингибиторам PARP. Однако, в отличие от уже развившихся опухолей, они, скорее всего, еще не приобрели многие генетические изменения и, следовательно, не успели обрести сопротивляемость по отношению к ингибиторам PARP.

Support Project Syndicate’s mission

Project Syndicate needs your help to provide readers everywhere equal access to the ideas and debates shaping their lives.

Learn more

Лечение женщин с наследственными мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 ингибиторами PARP с целью уничтожения раковых клеток, прежде чем они разовьются в опухоли, является новой и подающей надежды концепцией предотвращения рака. Однако эффективность этого лечения будет зависеть от подтверждения того, что ингибиторы PARP1 нетоксичны для человека. Утверждение ингибитора PARP для использования в качестве профилактического средства займет дольше времени из-за невозможности доказать эффективность этого лечения за короткий период.

Таким образом, в то время как использование ингибиторов PARP для лечения раковых опухолей может стать реальностью уже в течение следующих нескольких лет, может пройти более десяти лет, прежде чем профилактическое лечение наследственного рака молочной железы станет широкодоступным.