0

Léčba dědičné rakoviny prsu

Ve vyspělých zemích rakovina prsu postihuje asi každou desátou ženu a v mnoha těchto zemích se onemocnění vyskytuje čím dál častěji. Ať už je však důvod (či důvody) nárůstu jeho četnosti jakýkoliv, víme také, že 5% až 10% výskytů rakoviny prsu způsobuje dědičné poškození, které postihuje gen BRCA1 nebo BRCA2.

Nositelkám mutovaného genu BRCA1 nebo BRCA2 hrozí zhruba 80% riziko, že se u nich vyvine rakovina prsu. Mutace těchto genů taktéž vede ke zvýšenému riziku vývinu ovariálních tumorů.

Erdogan

Whither Turkey?

Sinan Ülgen engages the views of Carl Bildt, Dani Rodrik, Marietje Schaake, and others on the future of one of the world’s most strategically important countries in the aftermath of July’s failed coup.

Když byly geny BRCA1 a BRCA2 před více než deseti lety objeveny, vznikly velké naděje na vývoj zcela nových a cílených terapií. Žel bohu, žádné nové způsoby léčby dosud nevznikly. Mnoho žen s vysokou úrovní výskytu mutovaných genů BRCA1 nebo BRCA2 proto čelí tragické volbě, zda si nechat chirurgicky odejmout ňadra a vaječníky, aby se preventivně bránily rakovině.

Moje výzkumná skupina, společně s badateli z Londýna, přinesla nedávno skutečnou naději pro nositelky mutovaných genů BRCA1 a BRCA2. Oba výzkumné týmy popisují, jak využití chemického inhibitoru dokáže usmrtit nádorové buňky s poškozením genu BRCA1 nebo BRCA2, které vyvolává dědičnou rakovinu prsu. Tato nová léčba je zacílená pouze na nádorové buňky a je nepravděpodobné, že by postihovala jiné, zdravé buňky v těle. Objev by mohl posloužit i jako obrana proti vývinu dědičných buněk rakoviny prsu v tumory.

Chemické inhibitory, jež se při této léčbě využívají, se zaměřují na enzym polymerázu (PARP1), který se běžně podílí na opravách jednořetězcových zlomů DNA – běžné formy spontánního poškození DNA. Chemický inhibitor proteinu PARP1 způsobuje nižší výskyt oprav těchto jednořetězcových zlomů.

Neopravené jednořetězcové zlomy nejsou pro buňky příliš toxické. Tyto zlomy však narušují a poškozují DNA, jakmile se přepíší jako kopie DNA. Poškození vzniklé vytvořením kopie DNA se napravuje rekombinací, která využívá proteinů BRCA1 a BRCA2. Avšak buňky s mutovanými geny BRCA1 nebo BRCA2 nedokáží podstoupit rekombinaci, a jsou tudíž mnohem citlivější na zvýšený výskyt neopravených jednořetězcových zlomů.

Normální buňky nositelek mutací BRCA1 nebo BRCA2 se stále dokáží rekombinovat, neboť si uchovávají jednu funkční alelu – neboli alternativní formu – daného genu. Pouze ty buňky, které ztratí tuto zbývající funkční alelu genu BRCA1 nebo BRCA2, se stanou tumory. Pouze nádorové buňky tedy budou bez funkční možnosti rekombinace a ohledně opravy jednořetězcových zlomů před vytvořením kopie DNA budou zcela spoléhat na PARP.

Díky využití této podmínky dokážeme ve svém výzkumu inhibitory PARP přesně zacílit na rakovinné buňky s poškozeným BRCA1 nebo BRCA2. U takové léčby není pravděpodobné, že by způsobovala vedlejší účinky; myši dlouhodobé nasazení inhibitorů PARP snášejí dobře.

Prokázali jsme, že inhibitory PARP účinně usmrcují buňky rakoviny prsu s poškozeným genem BRCA2 a že nádory, jež způsobují, mohou po nasazení inhibitorů PARP ustoupit a vytratit se. Dalším krokem je prošetřit, jak účinná je tato léčba u lidských pacientů. Zahajujeme právě klinické zkoušky, abychom určili, jakou mají inhibitory PARP účinnost při léčbě metastázovaných nádorů prsu.

Na místě je ovšem obezřetnost. Tumory s poškozeným genem BRCA1 a BRCA2 se vyznačují vysokou mírou genetické nestability. Je možné, že u silně metastázovaných nádorů prsu se mohly vyvinout další genetické změny, které způsobí odolnost vůči léčbě pomocí inhibitorů PARP. Tvrdíme tedy, že inhibitory PARP by mohly být prospěšnější v profylaktické léčbě nositelek genu zodpovědného za tuto formu dědičné rakoviny prsu.

Důvod je prostý: buňky, jež nedávno ztratily funkční alelu BRCA1 nebo BRCA2 a jež se za jistý čas vyvinou v tumory, budou také neschopné podstoupit rekombinaci. To znamená, že mladé rakovinné buňky by měly být na inhibitory PARP citlivé. Na rozdíl od rozvinutých tumorů ovšem není pravděpodobné, že by u nich došlo k mnoha dalším genetickým změnám a že by se tak u nich vůči inhibitorům PARP vyvinula odolnost.

Support Project Syndicate’s mission

Project Syndicate needs your help to provide readers everywhere equal access to the ideas and debates shaping their lives.

Learn more

Léčba nositelek mutací BRCA1 nebo BRCA2 pomocí inhibitorů PARP usmrcujících rakovinné buňky, než se promění v nádory, je novou a nadějnou koncepcí v prevenci rakoviny. Prospěšnost této léčebné metody však spoléhá na skutečnost, že inhibitory PARP1 jsou pro člověka naprosto netoxické. Ověření inhibitoru PARP pro využití při profylaktické léčbě bude také déle trvat, protože účinnost této léčby nelze prokázat v krátké době.

Ačkoliv je tedy využití inhibitorů PARP k léčbě již vzniklých tumorů reálné snad během několika let, bude zřejmě nutné čekat nejméně deset let, než bude široce dostupná profylaktická léčba dědičné rakoviny prsu.