0

Léčba dědičné rakoviny prsu

Ve vyspělých zemích rakovina prsu postihuje asi každou desátou ženu a v mnoha těchto zemích se onemocnění vyskytuje čím dál častěji. Ať už je však důvod (či důvody) nárůstu jeho četnosti jakýkoliv, víme také, že 5% až 10% výskytů rakoviny prsu způsobuje dědičné poškození, které postihuje gen BRCA1 nebo BRCA2.

Nositelkám mutovaného genu BRCA1 nebo BRCA2 hrozí zhruba 80% riziko, že se u nich vyvine rakovina prsu. Mutace těchto genů taktéž vede ke zvýšenému riziku vývinu ovariálních tumorů.

Když byly geny BRCA1 a BRCA2 před více než deseti lety objeveny, vznikly velké naděje na vývoj zcela nových a cílených terapií. Žel bohu, žádné nové způsoby léčby dosud nevznikly. Mnoho žen s vysokou úrovní výskytu mutovaných genů BRCA1 nebo BRCA2 proto čelí tragické volbě, zda si nechat chirurgicky odejmout ňadra a vaječníky, aby se preventivně bránily rakovině.

Moje výzkumná skupina, společně s badateli z Londýna, přinesla nedávno skutečnou naději pro nositelky mutovaných genů BRCA1 a BRCA2. Oba výzkumné týmy popisují, jak využití chemického inhibitoru dokáže usmrtit nádorové buňky s poškozením genu BRCA1 nebo BRCA2, které vyvolává dědičnou rakovinu prsu. Tato nová léčba je zacílená pouze na nádorové buňky a je nepravděpodobné, že by postihovala jiné, zdravé buňky v těle. Objev by mohl posloužit i jako obrana proti vývinu dědičných buněk rakoviny prsu v tumory.

Chemické inhibitory, jež se při této léčbě využívají, se zaměřují na enzym polymerázu (PARP1), který se běžně podílí na opravách jednořetězcových zlomů DNA – běžné formy spontánního poškození DNA. Chemický inhibitor proteinu PARP1 způsobuje nižší výskyt oprav těchto jednořetězcových zlomů.

Neopravené jednořetězcové zlomy nejsou pro buňky příliš toxické. Tyto zlomy však narušují a poškozují DNA, jakmile se přepíší jako kopie DNA. Poškození vzniklé vytvořením kopie DNA se napravuje rekombinací, která využívá proteinů BRCA1 a BRCA2. Avšak buňky s mutovanými geny BRCA1 nebo BRCA2 nedokáží podstoupit rekombinaci, a jsou tudíž mnohem citlivější na zvýšený výskyt neopravených jednořetězcových zlomů.

Normální buňky nositelek mutací BRCA1 nebo BRCA2 se stále dokáží rekombinovat, neboť si uchovávají jednu funkční alelu – neboli alternativní formu – daného genu. Pouze ty buňky, které ztratí tuto zbývající funkční alelu genu BRCA1 nebo BRCA2, se stanou tumory. Pouze nádorové buňky tedy budou bez funkční možnosti rekombinace a ohledně opravy jednořetězcových zlomů před vytvořením kopie DNA budou zcela spoléhat na PARP.

Díky využití této podmínky dokážeme ve svém výzkumu inhibitory PARP přesně zacílit na rakovinné buňky s poškozeným BRCA1 nebo BRCA2. U takové léčby není pravděpodobné, že by způsobovala vedlejší účinky; myši dlouhodobé nasazení inhibitorů PARP snášejí dobře.

Prokázali jsme, že inhibitory PARP účinně usmrcují buňky rakoviny prsu s poškozeným genem BRCA2 a že nádory, jež způsobují, mohou po nasazení inhibitorů PARP ustoupit a vytratit se. Dalším krokem je prošetřit, jak účinná je tato léčba u lidských pacientů. Zahajujeme právě klinické zkoušky, abychom určili, jakou mají inhibitory PARP účinnost při léčbě metastázovaných nádorů prsu.

Na místě je ovšem obezřetnost. Tumory s poškozeným genem BRCA1 a BRCA2 se vyznačují vysokou mírou genetické nestability. Je možné, že u silně metastázovaných nádorů prsu se mohly vyvinout další genetické změny, které způsobí odolnost vůči léčbě pomocí inhibitorů PARP. Tvrdíme tedy, že inhibitory PARP by mohly být prospěšnější v profylaktické léčbě nositelek genu zodpovědného za tuto formu dědičné rakoviny prsu.

Důvod je prostý: buňky, jež nedávno ztratily funkční alelu BRCA1 nebo BRCA2 a jež se za jistý čas vyvinou v tumory, budou také neschopné podstoupit rekombinaci. To znamená, že mladé rakovinné buňky by měly být na inhibitory PARP citlivé. Na rozdíl od rozvinutých tumorů ovšem není pravděpodobné, že by u nich došlo k mnoha dalším genetickým změnám a že by se tak u nich vůči inhibitorům PARP vyvinula odolnost.

Léčba nositelek mutací BRCA1 nebo BRCA2 pomocí inhibitorů PARP usmrcujících rakovinné buňky, než se promění v nádory, je novou a nadějnou koncepcí v prevenci rakoviny. Prospěšnost této léčebné metody v��ak spoléhá na skutečnost, že inhibitory PARP1 jsou pro člověka naprosto netoxické. Ověření inhibitoru PARP pro využití při profylaktické léčbě bude také déle trvat, protože účinnost této léčby nelze prokázat v krátké době.

Ačkoliv je tedy využití inhibitorů PARP k léčbě již vzniklých tumorů reálné snad během několika let, bude zřejmě nutné čekat nejméně deset let, než bude široce dostupná profylaktická léčba dědičné rakoviny prsu.