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治疗遗传性乳腺癌

十分之一的发达国家女性患有乳腺癌,并且这种疾病在多数这些国家中正呈上升趋势。但是,无论是哪个(或哪些)原因导致了目前这种趋势,我们都知道5%至10%的乳腺癌患者是由于BRCA1或BRCA2基因感染了遗传性缺陷。

携带变异的BRCA1或BRCA2基因的妇女患上乳腺癌的几率约有80%。这些基因内的变异也导致了卵巢肿瘤的发生。

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十多年前当人们发现BRCA1和BRCA2基因的时候,人们曾对新的有针对性治疗方案期望甚高。令人失望的是,至今还没有出现任何新治疗方案。结果,那些携带高度变异BRCA1 或BRCA2基因的妇女不得不痛苦地选择手术割除她们的胸部和卵巢以抵抗癌症。

最近,我的研究小组和伦敦的研究者们一起,为那些变异BRCA1 或 BRCA2基因携带者提供了真正的希望。两个研究团队描述了如何使用一种化学抑制剂消灭那些携带会引起遗传性乳腺癌的BRCA1或者BRCA2基因缺陷的肿瘤细胞。这种新治疗手段只以肿瘤细胞为目标,不会影响体内的其他健康细胞。该发现也能够防止遗传性乳腺癌转化为肿瘤。

使用于这种治疗手段的化学抑制剂主要针对聚合酶(PARP1),PARP1通常用于修补DNA的单个碱基断裂——一种常见的自发性DNA损伤。PARP1蛋白质所产生的化学抑制能够减少这些单个碱基断开的发生。

未修复的单个碱基断裂对细胞并无大害。然而,当这些断裂的碱基作为DNA副本被复制时就会破坏和损伤DNA。复制DNA时候所发生的破坏可以通过与BRCA1和BRCA2蛋白质的再结合得到修复,但是拥有变异BRCA1或BRCA2基因的细胞无法再承受这种重组而因此变得对未修复的单个碱基程度更高的断裂更为敏感。

妇女体内携带变异BRCA1或BRCA2的正常细胞仍然可以重组,因为它们还有一个功能正常的等位基因——或者基因的另外一种形式。只有在那些细胞中的BRCA1或BRCA2基因失去了其有效等位基因的情况下,细胞才会变成肿瘤。因此,只有肿瘤细胞才会有一个功能不正常的重组通道,并完全依赖PARP在复制DNA之前完成修补单个碱基断裂。

在我们的研究中,我们探寻了使用PARP抑制剂的必备条件,尤其针对具有BRCA1或BRCA2缺陷的癌细胞。该治疗方法不会引起诸多副作用;老鼠对PARP抑制剂的长期治疗表现出良好的耐受性。

我们已经展示了PARP抑制剂如何能够有效杀死有BRCA2缺陷的乳腺癌细胞,并且由它们所引发的肿瘤能在使用PARP抑制剂后缩小并彻底消失。下一步要做的就是研究这种治疗法对人类患者究竟有多有效。我们正准备启动临床实验以测定这些PARP抑制剂在治疗转移性胸壁肿瘤中如何有效。

但是我们必须小心谨慎。具有BRCA1和BRCA2 缺陷的肿瘤的特征是高度的遗传不稳定性。高度转移的胸壁肿瘤可能已经获得能抵抗PARP抑制剂治疗的额外遗传性改变。因此,我们建议,PARP抑制剂也许在对携带造成这类遗传性乳腺癌基因的妇女的预防性治疗上更有效用。

原因很简单:刚刚失去正常运作的BRCA1或BRCA2等位基因、并且很快将转变成肿瘤的细胞也是难以经受重组的。这意味着早期的癌细胞应该对PARP抑制剂较为敏感。然而,与晚期肿瘤不同的是,它们不太可能得到许多遗传性改变,因此也不太可能对PARP抑制剂具备抵抗力。

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在癌细胞转变为肿瘤之前,用RARP抑制剂治疗那些携带BRCA1或BRCA2变异体的妇女是防癌方面一个全新的、大有前途的理念。然而,这种治疗法是否能够被使用还取决于PARP1抑制剂是否对人体完全无害。PARP抑制剂作为预防治疗之用还需要更长的时间的验证,因为治疗手段不会在短期时间内被证明有效。

因此,尽管在这几年之内使用PARP抑制剂来治疗肿瘤也许是切实可行的,但是在遗传性乳腺癌预防性治疗手段的广泛使用之前,我们可能至少得等上十年。