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Deine Gene, meine Gene: Wie unterschiedlich sind wir?

Eine ganze Zeit lang glaubte die Wissenschaft, dass die einzelnen Menschen zu 99,9% genetisch identisch wären und dass die 0,1% des Genoms, welche sich unterschieden (ca 3.000.000 DNA-Basen), aus über das Genom verstreuten „Einzelnukleotidpolymorphismen“ (SNPs; Änderungen einzelner Basen der DNA) bestünden. Man nahm an, dass manche dieser DNA-Änderungen einige der zwischen zwei verschiedenen, aber ansonsten normalen Personen bestehenden physischen Unterschiede teilweise erklären könnten.

Im Sommer 2004 stellten zwei unabhängig voneinander tätige Forscherteams (eins geführt von Forschern der Harvard Medical School und des Brigham and Women’s Hospital in Boston, das andere von Forschern der Cold Spring Harbor Laboratories) dieses naturwissenschaftliche Dogma in Frage. Ihre Forschungen identifizierten hunderte von Regionen des menschlichen Genoms, in denen sich die Anzahl der Kopien eines bestimmten DNA-Segments von Person zu Person unterschied. Bisher hatte man geglaubt, dass – von nur wenigen Ausnahmen abgesehen – alle DNA-Segmente in Form von lediglich zwei Kopien vorlägen (von denen eine von der Mutter und die andere vom Vater vererbt wurde).

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Beide Studien zeigten nun, dass es hunderte von Regionen des Genoms gibt, die mehr oder weniger als die erwarteten zwei Kopien aufweisen können. Dies brachte den Forschern zu Bewusstsein, dass die Quelle genetischer Variation größer ist als bisher angenommen, und zwang uns, Spekulationen über die Implikationen dieser Entdeckung anzustellen.

Dass diese Entdeckung erst kürzlich gemacht wurde, liegt daran, dass bisher die Technologie zur umfassenden Ermittlung genomischer Ungleichgewichte auf genomweiter Basis fehlte. Dies hat sich während der letzten fünf oder sechs Jahre geändert – und zwar aufgrund der Entwicklung einer Technologie, die als „Matrix-CGH“ (CGH steht für „komparative genomische Hybridisierung“) bezeichnet wird und dabei ist, die genetische Forschung und Diagnostik zu revolutionieren. Als wir vor etwa drei Jahren am Brigham and Women’s Hospital nach einem potenziellen Hilfsmittel für eine hoch auflösende Diagnostik suchten, bot die Matrix-CGH die Hoffnung auf einen zuverlässigen und effizienten genomweiten Test, der Zuwächse und Verluste auf unvoreingenommene und nicht subjektive Weise erkennen könnte.

Bei der Durchführung von Experimenten zur Validierung, die die DNA eines „normalen, gesunden“ Individuums mit der DNA eines anderen „normalen, gesunden Individuums verglichen, stellten wir zu unserem Erstaunen durchschnittlich zwölf DNA-Fragmente fest, bei denen die beiden verglichenen Personen eine unterschiedliche Anzahl von Kopien aufwiesen. Diese wurden als Kopierzahlvarianten oder CNVs bekannt.

Bei der Zusammenführung der Daten unserer Studie mit denen der Studie von Cold Spring Harbor Laboratories wurde dann festgestellt, dass bei normalen Personen über 300 Genomregionen CNVs aufwiesen. Im Gefolge dieser beiden ersten Studien haben viele weitere Forschergruppen (darunter auch unsere) bei anderen untersuchten Personen eine Vielzahl weiterer CNVs festgestellt und dokumentiert.

Dies ist das Ziel des „Structural Genomic Variation Consortium’s Copy Number Variation Project“, das darauf abzielt, Forschern eine möglichst umfassende Liste und Charakterisierung der beim Menschen anzutreffenden CNVs zu Verfügung zu stellen. Das Consortium hat vor kurzem 270 Personen aus vier Bevölkerungsgruppen mit afrikanischer, asiatischer oder europäischer Abstimmung untersucht, um eine neue Landkarte des menschlichen Genoms zu erstellen („HapMap-Projekt“). Mittels zweier komplementärer genomweiter Technologien und anschließender Validierungsuntersuchungen wurden insgesamt 1447 CNVs identifiziert.

Die Daten zeigen eindeutig, dass einzelne Menschen einander genetisch weniger ähnlich sind als bisher angenommen. Viele der Regionen, in denen die CNVs ermittelt wurden, überschnitten sich mit bekannten Erkrankungen. Da sie bei Gesunden festgestellt wurden, sind die CNVs nicht notwendigerweise eine direkte Ursache menschlicher Erkrankungen, aber viele von ihnen könnten eine Anfälligkeit gegenüber bestimmten Krankheiten übertragen, als Krankheitsmarker dienen und/oder auf Regionen potenzieller genomischer Instabilität hinweisen.

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Einige CNVs werden außerdem mit Genen in Verbindung gebracht, die an Immunreaktion und Entgiftungsmetabolismus beteiligt sind (einige der Reaktionen des menschlichen Körpers auf unsere Umwelt). Tatsächlich könnten einige CNVs erklären, warum manche Menschen unterschiedlich auf bestimmte Medikamente reagieren. Ein umfassenderes Verständnis der genetischen Variationen beim Menschen (d.h. von Änderungen einzelner Basenpaare und strukturellen genomischen Variationen wie etwa CNVs) wird den Ärzten irgendwann helfen, Medikamente auf stärker individualisierte Weise zu verschreiben – was bei jedem Patienten eine optimale therapeutische Wirkung bei minimalen Nebenwirkungen zur Folge haben würde.

Insgesamt erwarten wir, dass viele dieser CNVs uns Erklärungen bieten werden, wie wir uns einer sich ständig verändernden Umwelt anpassen und mit dieser interagieren. Tatsächlich erwarten wir mit zunehmender Ermittlung und Charakterisierung der CNVs ein zunehmend besseres Verständnis der Zusammenhänge zwischen diesen genetischen Variationen, komplexen Erkrankungen und menschlicher Anpassungsfähigkeit.