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Des différences génétiques plus importantes que ce que l'on croyait

Depuis assez longtemps, les scientifiques croyaient que les êtres humains étaient à 99,9% identiques du point de vue génétique. Le 0,1% du génome qui les différencie (quelques trois millions de bases d'ADN) étant constitué de "polymorphysmes mononucléotidiques", autrement dit de variations ponctuelles des bases d'ADN dispersées dans l'ensemble du génome. On pensait que certaines de ces variations pouvaient expliquer en partie les différences physiques entre deux individus sains.

Durant l'été 2004, deux groupes de scientifiques travaillant indépendamment (l'un composé de chercheurs de la faculté de médecine de Harvard et de l'hôpital Brigham and Women's de Boston et l'autre de chercheurs du laboratoire de Cold Spring Harbor dans l'Etat de New-York) ont remis en question ce dogme scientifique. Leurs recherches ont conduit à l'identification de centaines de régions du génome humain dans lesquelles le nombre de copies d'un segment donné d'ADN diffère d'un individu à un autre, alors que l'on croyait qu'à quelques exceptions près, tous les segments d'ADN existaient en deux exemplaires (l'un hérité de notre mère et l'autre de notre père).

Aleppo

A World Besieged

From Aleppo and North Korea to the European Commission and the Federal Reserve, the global order's fracture points continue to deepen. Nina Khrushcheva, Stephen Roach, Nasser Saidi, and others assess the most important risks.

Ces deux études ont montré que des centaines de régions du génome comportent autre chose, en plus ou en moins, que les deux copies attendues. Cela nous a amené à soupçonner l'existence d'une source de variations génétiques plus importante que ce que l'on croyait et à réfléchir aux conséquences de cette découverte.

Cette découverte n'a pu être faite que récemment, parce que jusqu'à présent on ne disposait pas de la technique voulue pour évaluer les déséquilibres génétiques à l'échelle du génome tout entier. Cette situation a changé au cours des cinq ou six dernières années, avec le développement d'une nouvelle technique, l'hybridation génomique comparative sur puce à ADN (l'array-CGH), qui a révolutionné la recherche et le diagnostic génétiques. Il y a environ trois ans, à l'hôpital Brigham and Women’s, lorsque nous avons cherché un outil qui nous permettrait de faire des diagnostics extrêmement précis, c'est cette technique qui nous est apparue comme le moyen sûr et le plus efficace pour détecter les gains et les pertes au niveau de l'ensemble du génome d'une manière objective et sans biais.

Lors des expériences de validation dans lesquelles nous comparions l'ADN de deux individus sains, nous avons été étonnés de trouver une moyenne de 12 fragments d'ADN qui présentaient une différence du nombre de copies entre deux individus, ce que l'on a appelé la variation du nombre de copies ou CNV.

L'ensemble de nos recherches et de celle du laboratoire de Cold Spring Harbor ont montré que plus de 300 régions du génome présentent des CNV parmi les sujets en bonne santé. Depuis ces deux premières études, beaucoup d'autres groupes, y compris le notre, ont identifié beaucoup d'autres CNV chez d'autres sujets étudiés.

Un projet mené international appelé Hapmap a pour objectif de fournir aux chercheurs la liste la plus complète possible des CNV humains et de leurs caractéristiques. Dans ce cadre, 270 sujets appartenant à quatre populations différentes provenant d'Afrique, d'Asie et d'Europe ont été récemment évalué pour établir une nouvelle carte du génome humain. Un total de 1447 CNV ont pu ainsi être identifiées et validées en employant deux techniques complémentaires à l'échelle du génome tout entier.

Ces résultats montrent clairement que les différences génétiques entre individus sont plus importantes que ce que l'on pensait. Beaucoup de régions dans lesquelles des CNV ont été identifiées correspondent à des gènes liés à certaines maladies. Comme les CNV se trouvent chez des individus sains, elles ne sont pas nécessairement la cause directe d'une maladie, mais beaucoup d'entre elles pourraient être un facteur de prédisposition. Elles pourraient servir de marqueur pour certaines maladies et/ou indiquer des régions potentiellement instables du génome.

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Certaines CNV sont aussi associées à des gènes qui jouent un rôle dans la réponse immunitaire et dans le métabolisme lié à la détoxification (certaines réactions de l'organisme à l'environnement). Elles pourraient expliquer les différences de réaction des malades à des médicaments donnés. Une compréhension plus complète des variations du génome humain (par exemple des variations au niveau d'une paire de bases ou des variations structurelles du génome comme les CNV) pourrait permettre aux praticiens d'individualiser davantage leur prescription et d'obtenir ainsi un meilleur effet thérapeutique tout en réduisant les effets secondaires.

Beaucoup de ces CNV devraient nous permettre de mieux comprendre comment l'organisme s'adapte et réagit à un environnement en constante modification. Alors que les recherches continuent pour identifier et caractériser les CNV, nous espérons parvenir à une meilleure compréhension de la relation entre ces variations génétiques, certaines maladies complexes et les capacités d'adaptation de l'homme.