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Die nächste Grenze der Genetik

1974 veröffentlichte ich einen Aufsatz mit dem Titel "Die Genetik des Caenorhabditis elegans " auch bekannt unter dem Begriff Nematode. Der erste Satz lautete: "Auf welche Weise Gene die komplexen Strukturen höherer Organismen bestimmen, ist eines der großen, bisher ungelösten Probleme der Biologie." Dies gilt auch heute noch. Wie bauen Gene Organe, Knochen oder Haut auf und bestimmen deren Funktion? Liegt die Langsamkeit, mit der wir dem Geheimnis auf die Spur kommen, an unserer Schwierigkeit, einen Organismus zu finden, der sich als Studienobjekt eignete?

Bis in die frühen 60er Jahre war das große ungelöste Problem der Biologie weitaus bescheidenerer Natur: wie bestimmt die DNA das einfachste aller Proteine? Aber dann war schnell klar, dass man ein Gen nehmen und es sequenzieren, ein Protein nehmen und es sequenzieren musste, um dann einfach das eine in das andere umzusetzen. Im Prinzip konnten wir herausfinden, was Gene tun, in dem wir einfach ihre chemische Sprache entzifferten.

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Natürlich hatten wir zu der Zeit nicht die richtigen Werkzeuge. Wir hatten primitive Instrumente zur Sequenzierung von Proteinen, und wir konnten nicht mit der Chemie von Genen umgehen. Wir konnten lediglich die - schmerzhaft langsame - Standardprozedur nach Gregor Mendel anwenden, dem Entdecker der Genetik aus dem 19. Jahrhundert. Nach Mendel ist die Präsenz eines Gens in einem Organismus erst dann bestätigt, wenn wir das Gegenteil davon gefunden haben, ein sogenanntes Allel . Mendel konnte zum Beispiel nicht mit Bestimmtheit sagen, dass eine Pflanzenart ein Gen für die Größe der Pflanze hatte, bis er Zwergmutanten derselben Spezies fand.

Dieser Ansatz definiert Gene entsprechend der beobachtbaren Eigenschaften eines Organismus. Glücklicherweise erlaubt uns der technologische Fortschritt heute eine viel schnellere Definition von Genen, als dies Mendel möglich war. Mit der Entdeckung der genetischen Rekombination in Viren, die schnell reproduzierende Bakterien durchdringen, wurde es möglich, die Veränderung an Abkömmlingen viel genauer zu messen und so die feine Struktur eines Gens zu zerlegen.

Es war also nur natürlich, dass Biologen an diesem Punkt fragten, ob ein ähnlicher Ansatz die Genetik komplexerer, vielzelliger Organismen knacken würde. Das Motto früherer Bakterien-Forschungen war es, Mutanten zu erzeugen und sie so weitreichend wie möglich zu erforschen. Man brauchte also einen schnell wachsenden Organismus, wie Bakterien. Dadurch würden wir eine große Bandbreite genetischer Variation erhalten und die Gene vollständig analysieren können.

Ich interessierte mich für das Nervensystem und es war mir wichtig, es so zu untersuchen, dass es in der Form eines Schaltplans dargestellt werden könne. Der Plan war, Gene nicht direkt zum Verhalten zurück zu verfolgen, sondern das Problem in zwei Fragen aufzuteilen: eine Frage nach der Entwicklung ("wie bauen Gene Nervensysteme auf?") und eine andere nach der Psychologie ("wie erzeugen Nervensysteme oder Gehirne Verhalten?").

Die Idee war, Mutanten des C. elegans zu untersuchen, in der Hoffnung, Mutanten von Genen zu bekommen, die das Verhalten bestimmen. Aber sogar bei einem so einfachen Organismus wie dem C. elegans machten es uns unsere technischen Einschränkungen extrem schwierig, die Funktion von Genen genau festzulegen. Wir begannen mit der Untersuchung der Muskeln, einfach, weil wir es da mit einer großen Anzahl an Proteinen zu tun hatten.

Mitte der 70er eröffnete die Erfindung einer Technik zur Klonung und Sequenzierung von DNA neue Forschungsperspektiven, und die Anwendung auf Menschen und andere Säugetiere war außerordentlich erfolgreich in Bezug auf die wissenschaftliche Entdeckung. Aber die Entwicklung der Genetik bleibt weiter abhängig von der Möglichkeit, Modellorganismen wie C. elegans oder Drosophila (die Fruchtfliege) untersuchen zu können.

Tatsächlich besteht das große Risiko heutzutage darin, dass wir bei einer solchen Flut an genetischen Beschreibungen von Organismen in einem Datenmeer versinken, aber in Bezug auf das Verständnis der biologischen Komplexität keinen Schritt voran kommen. Die Funktionseinheiten, die allen komplexen lebenden Organismen zugrunde liegen, sind bekanntermaßen Zellen , nicht Gene. Was wir jetzt brauchen, sind Zellenkarten und Karten, aus denen hervorgeht, wie Zellen miteinander kommunizieren.

Unsere erste Aufgabe ist es, herauszufinden, wie viel Zellen genau sich in einem komplexen Organismus befinden. Ich glaube, wir wissen das jetzt von C. elegans . Aber von Wirbeltieren wie uns selbst sind wir noch sehr weit entfernt.

Dies bringt uns zu der Notwendigkeit, über den Menschen als Objekt biologischer Forschung nachzudenken - nicht nur über das menschliche Genom. Dies fiel mir kürzlich bei einem Treffen auf, in dem es um die Maus ging, einem Modell für Menschen. Auf dem Treffen wurde vorgeschlagen, einen genetisch gemischten Pool von 30.000 Mäusen zu bilden. Wir würden Personal schulen, das herumgehen und diese Mäuse untersuchen und Bluthochdruck, Diabetes, Fresssucht etc. feststellen würde. Dann würden wir die Genotypen - die speziellen Genvarianten dieser Mäuse erforschen.

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Das Problem ist, dass wir technisch nicht in der Lage sind, 30.000 Genotypen zu erstellen. Aber ich dachte plötzlich, selbst wenn wir dazu in der Lage wären, warum dann an einer Maus arbeiten? Denn schließlich haben wir bereits hoch qualifizierte Fachleute, die bestimmte Themen untersuchen, nämlich Ärzte. Also, wenn es die Technik erlaubt (und ich glaube, das wird sie), warum nicht gleich direkt mit Menschen arbeiten?

Man sollte mit einer anonymen Population arbeiten. Wir können beweisen, dass wir die genetische Struktur einer menschlichen Krankheit verstehen, indem wir dieselbe Krankheit in einer Maus synthetisieren. Aber der eigentliche Zweck, der darin liegt, Modellorganismen zu verwenden, ist es doch, zu bestätigen, was wir bei dem Original finden.