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La prochaine frontière de la génétique

J'ai publié en 1974 un article qui avait pour titre « La génétique de Caenorhabditis elegans », également connu sous le nom de nématode. Cet article commence par la phrase suivante : "La question essentielle de savoir comment les gènes pourraient spécifier les structures complexes existant dans des organismes plus élevés demeure un problème majeur sans réponse de la biologie ». Cette situation est plus que jamais d'actualité. Comment les gènes construisent-ils les organes, les os ou la peau et comment spécifient-ils leurs fonctions ? Notre lenteur à répondre à ces questions vient-elle de nos difficultés à choisir l'organisme approprié à étudier ?

Avant le début des années 1960, la grande question sans réponse de la biologie était bien plus modeste : comment l'ADN détermine-t-il la plus simple des protéines ? La réponse est vite devenue évidente : il suffisait de prendre un gène et de le séquencer, de prendre une protéine et de la séquencer, puis tout simplement de transférer l'un dans l'autre. En principe, nous pouvions apprendre ce que font les gènes simplement en lisant leur langage chimique.

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Bien évidemment, nous ne disposions pas des outils adéquats à l'époque. Nos outils destinés à séquencer les protéines étaient primitifs et nous pouvions arriver à comprendre leur chimie, sans toutefois pouvoir nous attaquer à la chimie des gènes. Tout ce que nous pouvions faire était de suivre la procédure standard (mortellement lente) établie par Gregor Mendel, le fondateur de la génétique du 19e siècle. Selon Mendel, la présence d'un gène dans un organisme est confirmée uniquement lorsque nous trouvons une forme alternative de ce gène, appelée un allèle . Par exemple, Mendel ne pouvait pas affirmer qu'il existait un gène pour la hauteur dans une espèce végétale jusqu'à ce qu'il découvre des mutants nains de la même espèce.

Cette approche définit les gènes d'après les caractéristiques observables d'un organisme. Heureusement, le progrès technologique nous permet de définir les gènes bien plus rapidement que Mendel. Grâce à la découverte de la recombinaison génétique dans les virus qui pénètrent rapidement dans l'organisme en reproduisant des bactéries, il est alors devenu possible de mesurer la variation dans la progéniture bien plus minutieusement, et ainsi de disséquer la fine structure d'un gène.

Les biologistes se sont alors tout naturellement posés la question de savoir si une approche similaire leur donnerait les clés de la génétique d'organismes multicellulaires plus complexes. Les recherches antérieures sur les bactéries consistaient à obtenir des mutants et à les étudier autant que possible. Il fallait donc un organisme avec un taux de croissance rapide, tel que les bactéries. Nous disposerions ainsi de plusieurs variations génétiques, ce qui nous permettrait d'analyser les gènes dans le détail.

Je m'intéressais au système nerveux et j'estimais qu'il était important de l'étudier de telle sorte qu'il soit possible de le résumer sous forme de schéma électrique. Mon objectif ne consistait pas à établir le lien direct entre les gènes et le comportement, mais à séparer le problème en deux questions : une question développementale (« comment les gènes construisent-ils les systèmes nerveux ? ») et une question physiologique (« comment les systèmes nerveux ou les cerveaux génèrent-ils le comportement ? »).

L'idée était d'étudier les mutants de C. elegans dans l'espoir de découvrir des mutants de gènes régulant le comportement. Mais même dans un organisme aussi simple que C. elegans , nos limites technologies rendaient extrêmement difficiles la localisation de la fonction des gènes. Nous avons commencé par étudier le muscle, tout simplement parce qu'il nous fournissait de vastes quantités de protéines.

L'invention dans le milieu des années 1970 de la technologie permettant de cloner et de séquencer l'ADN nous a ouvert de nouvelles voies de recherche et son utilisation sur les humains et autres mammifères s'est révélée extrêmement fructueuse en termes de découverte scientifique. Mais le développement de la génétique dépend toujours de la capacité d'étudier des organismes modèles tels que C. elegans et Drosophila (la mouche des cerises).

En fait, le grand risque qui se présente à nous à l'heure actuelle est qu'en raison du nombre relativement élevé de descriptions d'organismes, nous nous noyons dans une mer de données et nous éloignons de la compréhension de la complexité biologique. Les unités fonctionnelles fondamentales de tous les organismes complexes vivants, rappelons-le, sont les cellules , et non les gènes. Nous avons maintenant besoin de cartes cellulaires et des cartes montrant le mode de communication des cellules entre elles.

Notre première tâche consiste à déterminer le nombre de cellules différentes existant dans un organisme complexe. Je pense que nous pouvons désormais nous prononcer pour C. elegans . Mais pour des organismes vertébrés comme l'homme, nous en sommes encore très loin.

Ceci nous amène à la nécessité de réfléchir sur l'homme, et non simplement sur le génome humain, en tant que sujet de la recherche biologique. Cette évidence m'est apparue récemment alors que j'assistais à une conférence sur la souris, qui sert de modèle à l'homme. Mes collègues proposaient de créer un pool génétiquement mixte de 30 000 souris. Nous formerions des chercheurs afin qu'ils examinent ces souris et diagnostiquent une hypertension artérielle, un diabète, la gloutonnerie, etc. Nous étudierions ensuite les génotypes de ces souris, notamment les variantes particulières de leurs gènes.

Le problème est que nous sommes technologiquement incapables de cartographier 30 000 génotypes. Mais si nous pouvions cartographier 30 000 génotypes, pourquoi travaillerions-nous sur une souris ? Après tout, nous avons déjà beaucoup de chercheurs très qualifiés, à savoir les médecins. Ainsi, lorsque la technologie le permettra (et je pense qu'elle le pourra et qu'elle le fera), pourquoi ne pas travailler directement sur l'homme ?

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La meilleure façon de procéder consisterait à travailler sur une population anonyme.

Nous pouvons prouver que nous comprenons la structure génétique d'une maladie humaine en synthétisant cette même maladie dans une souris. Mais le véritable objectif de l'utilisation d'organismes modèles consiste à appliquer nos découvertes sur le véritable sujet : l'homme.