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La próxima frontera de la genética

En 1974 publiqué un artículo científico titulado "La genética del Caenorhabditis elegans ", también conocido como nematodo. Su primera frase decía: "Uno de los principales problemas por resolver de la biología es la manera como los genes pueden especificar las estructuras complejas que se encuentran en los organismos superiores". Esto sigue siendo cierto hoy en día. ¿Cómo los genes crean órganos, huesos o piel, y especifican su función? ¿Nuestra lentitud en descubrir la solución se ha debido a las dificultades que hemos tenido para elegir el organismo correcto que se debe estudiar?

Hasta principios de la década de 1960, la gran pregunta sin respuesta de la biología era mucho más modesta: ¿cómo determina el ADN a la más simple de las proteínas? Pero luego quedó claro que todo lo que había que hacer era tomar un gen y secuenciarlo, tomar una proteína y secuenciarla, y simplemente traducir el uno en la otra. En principio, podíamos descubrir lo que hacen los genes simplemente leyendo su lenguaje químico.

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Por supuesto, no teníamos las herramientas adecuadas en ese momento. Teníamos herramientas primitivas para secuenciar las proteinas, de modo que pudimos descifrar su estructura química. Pero no pudimos resolver la química de los genes. Todo lo que pudimos hacer fue seguir el procedimiento estándar (de una lentitud exasperante) creado por Gregor Mendel, quien fundó la genética en el siglo XIX. Según Mendel, la presencia de un gen en un organismo únicamente se confirma cuando encontramos una forma alternativa del mismo, llamada alelo . Por ejemplo, Mendel sólo pudo decir que había un gen que determinaba la altura de una especie de planta cuando descubrió mutantes enanos de la misma especie.

Este enfoque define los genes según las características observables de un organismo. Afortunadamente, el progreso tecnológico nos permite definir los genes de manera mucho más rápida de como Mendel pudo hacerlo. Cuando se descubrió la recombinación genética en los virus que penetran bacterias que se reproducen rápidamente fue posible medir la variación en la descendencia de una manera mucho más precisa y, por lo tanto, describir la delicada estructura de un gen.

De modo que a esas alturas era natural que los biólogos se preguntaran si un enfoque similar podía develar la genética de organismos multicelulares más complejos. La regla de las primeras investigaciones sobre bacterias era obtener mutantes y estudiarlos con tanta profundidad como fuera posible. Se necesitaba un organismo con una rápida velocidad de crecimiento, como lo son las bacterias. Esto nos proporcionaría grandes niveles de variación genética, permiténdonos analizar los genes a cabalidad.

Me interesaba el sistema nervioso, y pensé que era importante estudiarlo de un modo que se pudiera resumir en la forma de un diagrama de cableado. El plan no consistía en relacionar directamente a los genes con el comportamiento, sino en separar el problema en dos preguntas: una pregunta de desarrollo ("¿Cómo construyen los genes sistemas nerviosos?") y una pregunta fisiológica ("¿Cómo los sistemas nerviosos o cerebros generan conductas?").

La idea era estudiar a los mutantes de C. elegans con la esperanza de encontrar mutantes de genes que regulan el comportamiento. Pero incluso en un organismo tan simple como el C. elegans , nuestras limitaciones tecnológicas hacían extremadamente difícil señalar y aislar la función de los genes. Comenzamos estudiando músculos, simplemente porque nos ofrecían grandes cantidades de proteínas.

La invención, a mediados de los 70, de la tecnología para clonar y secuenciar el ADN abrió nuevos horizontes de investigación, y su uso en seres humanos y otros mamíferos ha sido enormemente exitoso en términos de descubrimientos científicos. Pero el desarrollo de la genética ha seguido dependiendo de la habilidad para estudiar organismos modelos como el C. elegans y la Drosophila (la mosca de la fruta).

De hecho, hoy en día el gran riesgo es que, con tantas descripciones de organismos genéticos saliendo a la luz, nos estemos hundiendo en un mar de datos pero estemos alejándonos de la posibilidad de comprender la diversidad biológica. Las unidades funcionales básicas de todos los organismos vivientes complejos, es preciso recordar, son las células y no los genes. Lo que ahora necesitamos son mapas de células y de cómo éstas se comunican.

Nuestra primera tarea es decir cuántas células diferentes hay en un organismo complejo. Creo que hoy podemos decirlo en el caso del C. elegans , pero aún estamos muy lejos de hacerlo para el caso de organismos vertebrados como nosotros.

Esto nos lleva a la necesidad de reflexionar acerca de los seres humanos, y no sólo el genoma humano, como sujetos de investigación científica. Caí en cuenta de esto hace poco, mientras asistía a una reunión acerca del ratón, que es un modelo para el estudio de los humanos. La reunión proponía que creáramos un conjunto de 30.000 ratones genéticamente mezclados. Podríamos capacitar gente que se dedicase a examinar a estos ratones y diagnosticar cosas como la presión sanguínea alta, la diabetes, la voracidad y demás. Luego estudiaríamos los genotipos de estos ratones, es decir, las variantes particulares de sus genes.

El problema es que somos tecnológicamente incapaces de hacer los mapas de 30.000 genotipos. Pero se me ocurrió que incluso si pudiéramos hacerlos, ¿por qué uno de ellos tendría que funcionar en un ratón? Después de todo, ya tenemos muchas personas muy bien capacitadas para examinar sujetos: las llamamos médicos. De modo que, si la tecnología lo permite (y creo que puede y podrá), ¿por qué no trabajar directamente en seres humanos?

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La manera correcta de hacerlo sería trabajar con una población en que todos sean anónimos.

Podemos probar que comprendemos la estructura genética de una enfermedad humana, sintetizando esa misma enfermedad en un ratón. Pero el propósito mismo de usar organismos modelos sería confirmar lo que encontremos en el objeto real.