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Enfermedad heredada

HANNOVER, ALEMANIA – El cáncer de mama es una de las enfermedades más amenazadoras que afecta aproximadamente a una de cada diez mujeres en el mundo occidental. Si se toma la historia familiar de 100 mujeres sanas, se puede encontrar al menos un pariente de primer grado afectado en hasta 15 de ellas.

De hecho, las investigaciones han demostrado que el riesgo de sufrir cáncer de mama aproximadamente se duplica en aquellas mujeres que tienen una historia familiar de cáncer de mama. En 1994-1995, se identificaron los genes humanos BRCA1 y BRCA2 como los principales culpables. Decenas de sus mutaciones están asociadas con un mayor riesgo de cáncer de mama y de ovario hereditario. Las mujeres que tienen un gen BRCA1 o BRCA2 anormal tienen un riesgo de por vida de hasta 85% de sufrir un cáncer de mama, mientras que el mayor riesgo de sufrir cáncer de ovario es de aproximadamente 55% en el caso de aquellas mujeres con mutaciones del gen BRCA1 y de alrededor de 25% para las mujeres con mutaciones del gen BRCA2. Más recientemente, estudios extensivos que analizaron los efectos de las variaciones de un nucleótido simple del ADN genómico, llamadas polimorfismos de nucleótido simple (SNP, por su sigla en inglés), en el riesgo de cáncer de mama de portadores de mutaciones de los genes BRCA1/BRCA2 han identificado el llamado SNP modificador que puede disminuir o aumentar el riesgo de por vida de un individuo.

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También hemos aprendido que sólo 20-40% de los cánceres de mama que se generan en familias provienen de mutaciones de línea germinal del BRCA1 o BRCA2 –las alteraciones genéticas que están presentes desde el nacimiento en cada célula del cuerpo y que se pueden transmitir a los descendientes-. También se sabe que un mayor riesgo de cáncer de mama está asociado con varios síndromes hereditarios, como el síndrome Li-Fraumeni, una enfermedad que también está asociada con la aparición en la niñez de múltiples enfermedades, como sarcomas de tejidos blandos, leucemias y tumores cerebrales. Sin embargo, en la mayoría de los casos de cáncer de mama familiar, la predisposición genética sigue siendo elusiva. De hecho, no se han encontrado otros genes cuyas mutaciones estén asociadas con altos riesgos de por vida de desarrollar cáncer de mama.

Recientemente, nuevas aproximaciones para investigar los genes involucrados en la reparación del ADN, y estudios extensivos del efecto de los SNP en el riesgo de cáncer de mama, han identificado dos clases de factores de susceptibilidad de cáncer de mama. Una clase contiene mutaciones en genes involucrados en la reparación del ADN. Su frecuencia es más bien rara y se pueden encontrar ciertas mutaciones sólo en determinadas poblaciones, pero su clase de factores de susceptibilidad está asociada con un riesgo de cáncer de mama moderadamente mayor. Considerando la frecuencia y el riesgo, esta clase de factores de susceptibilidad de cáncer de mama se puede llamar “mutaciones raras y de penetración intermedia”.

La otra clase involucra lo que se conocen como “variantes comunes de penetración baja”. Sus consecuencias biológicas son esencialmente desconocidas, pero los análisis estadísticos han demostrado que están asociadas con un riesgo de cáncer de mama familiar significativamente mayor que, a diferencia de la primera clase, es más bien pequeño.

Varias redes y consorcios nacionales ya han desarrollado modelos para estimar el riesgo de cáncer de mama en mujeres con una historia familiar positiva. Tenemos criterios para realizar pruebas genéticas tanto de BRCA1 como de BRCA2 y lineamientos para programas de control adaptados al riesgo que incluyen, cuando es apropiado, cirugía para minimizar el riesgo.

Pero aún no se sabe nada sobre la utilidad clínica de los factores de susceptibilidad recientemente identificados, ya sean de clase uno o clase dos. Si bien se ha demostrado que estos nuevos factores de susceptibilidad están significativamente asociados con un mayor riesgo de cáncer de mama familiar, la importancia estadística no implica utilidad clínica para una atención o terapia preventiva del cáncer de mama –al menos no todavía-. Hoy en día, no existen lineamientos disponibles para tomar una decisión clínica razonada sobre la presencia o ausencia de estos factores de susceptibilidad nuevos. En estas circunstancias, examinarlos sólo provocaría una inseguridad generalizada, lo que conduciría a intervenciones innecesarias en los portadores y en una falsa sensación de seguridad en los no portadores, así como en sus parientes.

En la actualidad, está ampliamente aceptado que el cáncer de mama, ya sea familiar o esporádico, se puede entender como una enfermedad compleja. En consecuencia, la porción genéticamente determinada del riesgo de cáncer de mama de un individuo es el resultado de varias o incluso muchas variantes y mutaciones genéticas. Para aprovechar plenamente la ventaja de los factores de susceptibilidad genética conocidos, será necesario entender sus consecuencias biológicas.

Por otra parte, se necesitan modelos de predicción de riesgo confiables para saber más sobre el efecto combinado de ciertos patrones de factores de susceptibilidad en el riesgo general de por vida y en la respuesta a la terapia, inclusive su rol como objeto de terapias selectivas. Por último, pero no menos importante, se deben de establecer criterios para definir cuándo y a quién se le deben ofrecer pruebas genéticas.

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En consecuencia, “examinar o no examinar” no es la primera pregunta a la que debe encontrarse respuesta. Por empezar, los expertos tienen que preguntar si el resultado de una prueba genética en busca de factores de susceptibilidad puede ayudar a que se tomen decisiones clínicas sobre la base de lineamientos ampliamente aceptados. Si, en ese momento, la respuesta es no, los pacientes asesorados no necesitan perder tiempo y dinero sometiéndose a un examen. En cambio, si la respuesta es sí, los propios pacientes informados tienen que decidir si quieren o no someterse a un examen.

La exploración del genoma en busca de factores de susceptibilidad de cáncer de mama ha llevado a la identificación de nuevas variantes genéticas, mientras que los estudios en curso y los futuros progresos técnicos seguramente conducirán a descubrimientos significativos adicionales. El desafío hoy consiste en extraer la relevancia clínica de estos hallazgos y traducirlos en atención médica cotidiana. La manera en que se aborde este desafío es crucial si queremos cumplir la promesa de la medicina individualizada, con un control intensificado y una terapia para los pacientes con riesgo alto, y la no aplicación de intervenciones innecesarias o incluso nocivas en aquellos con un riesgo relativamente bajo.