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遗传性恶性肿瘤

德国汉诺威 —— 乳腺癌是致命性最强的恶性肿瘤之一,西方国家有十分之一的妇女都受到乳腺癌威胁。如果研究一下 100 名妇女的家族遗传史,每 15 人中就有 1 人的一级亲属曾有过罹患乳腺癌的经历。

事实上,调查显示曾有乳腺癌家族史的女性罹患乳腺癌的风险约为常人的两倍。 1994 95 年间,人们研究发现 BRCA1 BRCA2 两种基因是乳腺癌的致病元凶。上述基因的数十种变异形态增加了罹患遗传性乳腺癌和卵巢癌的可能性。 BRCA1 BRCA2 异常的女性罹患乳腺癌的终生风险高达 85% ,且 BRCA1 变异的女性罹患卵巢癌的概率约为 55% BRCA2 变异的女性患病比率约为 25% 。就在不久前,分析 BRCA1/BRCA2 变异基因携带者罹患乳腺癌风险的大规模 基因组 DNA 单核苷酸变异影响(即所谓的单核苷酸多态性,缩写为 SNP )研究已经证实存在所谓的改性单核苷酸多态性,这种改性单核苷酸多态性可以减小或加大个人终生罹患乳腺癌的风险。

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我们还了解到只有 20-40% 的家族型乳腺癌起源于 BRCA1 BRCA2 生殖细胞突变 —— 这是一种与生俱来的人体细胞基因变异,而且可以遗传给后代。已知患乳腺癌的风险增加也与若干遗传综合症状相关,比方说利弗劳梅尼综合症,利弗劳梅尼综合症患者有可能在儿童期爆发软组织瘤、白血病和脑瘤等多种恶性肿瘤性疾病。但在多数家族性乳腺癌病例中,我们仍然很难确定遗传易感因素所起的作用。事实上,我们并未找到因发生突变造成罹患乳癌风险升高的相关基因。

近年来,对 DNA 修复基因新的研究方法以及对单核苷酸多态性影响乳腺癌风险的大规模研究已经明确指出了两类乳腺癌易感因素。其中一类与参加 DNA 修复的基因发生突变有关。这种状况相当罕见,而且只有特殊人群才会发生某些类型的突变,但此类易感因素只会小幅提升罹患乳腺癌的风险。如果考虑到发生频率和风险程度,此类乳腺癌易感因素可以称之为“罕见的中等外显率突变”。

另一类则涉及到我们所谓的“常见的低外显率突变。”人们并不清楚这类突变的主要生物后果,但统计分析已经表明它们会明显加大罹患乳癌的风险,这与第一类风险小幅提升的效果截然相反。

有几家全国性的网络和联盟已经研发出评估阳性家族史妇女罹患乳腺癌风险的模型。我们已经确立了 BRCA1 BRCA2 的基因检验标准,也制定了风险调整监测计划的指导方针 —— 必要时也包括采用手术方法降低风险。

但无论是第一类还是第二类风险,人们仍然对不久前发现的易感因素的临床应用状况一无所知。尽管有证据表明这些新发现的易感因素能大大增加罹患乳腺癌的概率,但统计数据却并不支持以此为由展开包括乳腺癌预防管理和治疗在内的临床应用,至少到目前为止尚不支持。现阶段,就是否存在这些全新易感因素做出合理的临床决策尚没有任何可以遵循的指导原则。在这种情况下开展测试只会带来极大的不安全性,导致对携带者造成不必要的困扰并给非携带者及其亲属带来虚假的安全感。

现阶段,人们普遍认同乳腺癌无论属于家族遗传还是偶发性质,都是一种非常复杂的疾病。因此,由基因决定的乳腺癌风险份额是由几种甚至多种基因变异和突变综合作用产生的结果。为充分利用已知的基因易感因素,我们有必要了解它们的生物后果。

此外,必须建立可靠的风险预测模型,才能理解特定模式的易感��素对总体风险和治疗反应的综合效果,其中也包括它们作为靶向疗法对象时所起的作用。最后也最重要的一点是,必须制定标准,明确应当提供基因测试的时间和对象。

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因此,必须回答的首要问题并非“做不做测试”。一开始,专家必须确定易感因素的基因测试结果是否有助于依据公认原则做出临床决策。如果在现阶段答案是否定的,那么咨询者就没有必要费钱费时地接受测试。相反,如果答案是肯定的,那么充分了解情况的咨询者必须自己决定是否愿意进行测试。

筛选乳腺癌易感因素基因组的工作已经导致发现了新的变异基因,持续不断的研究和更深入的技术进步肯定会带来其他重要发现。解读这些发现的临床意义并将其应用于日常健康护理是今天所面临的挑战。如果我们希望实现个体化治疗的前景,在为高危患者提供强化治疗和监控服务的同时,避免对低风险人群不必要甚至是有害的干涉,那么迎接这一挑战就是至关重要的。