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Erblicher Krebs

HANNOVER – Brustkrebs ist eine der lebensbedrohlichsten bösartigen Erkrankungen, von der jede zehnte Frau in der westlichen Welt betroffen ist. Betrachtet man die Familiengeschichte von 100 gesunden Frauen, findet sich bei bis zu 15 Frauen in der Familie zumindest eine von der Krankheit   betroffene Verwandte ersten Grades.  

Tatsächlich belegen Forschungsergebnisse, dass Frauen, in deren Familien Brustkrebs vorkommt, ein ungefähr doppelt höheres Brustkrebsrisiko tragen. In den Jahren   1994-1995 wurden die Gene BRCA1 und BRCA2 als die Hauptschuldigen entlarvt. Dutzende Mutationen dieser Gene werden mit einem erhöhten Risiko von erblichem Brust- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht. Frauen mit einem abnormalen BRCA1 oder BRCA2 -Gen haben ein bis zu 85 Prozent erhöhtes Risiko, in ihrem Leben an Brustkrebs zu erkranken. Das Risiko an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt bei Frauen mit BRCA1 -Mutationen bei 55 Prozent und bei Frauen mit BRCA2 -Mutationen bei 25 Prozent. In jüngster Zeit wurden umfassende Studien über die Auswirkungen von Einzelnukleotidvariationen in genomischer DNA – so genannte Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) -   auf das Brustkrebsrisiko bei   BRCA1/BRCA2 -Mutationsträgerinnen durchgeführt. Dabei wurden so genannte modifizierende SNPs entdeckt, die das individuelle Lebenszeitrisiko vergrößern oder verringern können.

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Außerdem hat man erkannt, dass lediglich 20-40 Prozent der in Familien gehäuft auftretenden Brustkrebsfälle von einer Keimbahnmutation von BRCA1 oder BRCA2 herrühren – also von genetischen Veränderungen, die von Geburt an in jeder Körperzelle präsent sind und an die Nachfahren weitergegeben werden können. Ein erhöhtes Brustkrebsrisiko steht bekanntermaßen auch in Zusammenhang mit mehreren erblichen Syndromen wie etwa dem Li-Fraumeni-Syndrom, einer Krankheit, die mit multiplen, in der Kindheit auftretenden bösartigen Tumoren wie Weichteilsarkomen, Leukämie und Gehirntumoren einhergeht. In den meisten Fällen von familiärem Brustkrebs allerdings bleibt die genetische Prädisposition schwer fassbar. Tatsächlich wurden keine weiteren Gene gefunden, deren Mutationen mit einem hohen Lebenszeitrisiko für Brustkrebs einhergehen .  

Neue Ansätze in der Erforschung von Genen, die in der DNA-Reparatur eine Rolle spielen und umfassende Studien über die Auswirkungen von SNPs auf das Brustkrebsrisiko haben zur Entdeckung zweier Klassen von Brustkrebs-Suszeptibilitätsfaktoren geführt. Zur einen Klasse gehören Mutationen jener Gene, die an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Sie kommen eher selten vor und manche Mutationen sind nur in bestimmten Populationen zu finden. Diese Klasse von Suszeptibilitätsfaktoren stehen mit einem mäßig erhöhten Brustkrebsrisiko in Zusammenhang. Aufgrund ihrer Häufigkeit und des Risikos können diese   Brustkrebs-Suszeptibilitätsfaktoren als „seltene Mutationen intermediärer Penetranz“ bezeichnet werden.

Zur zweiten Klasse gehören „verbreitete Varianten niedriger Penetranz”. Ihre biologischen Auswirkungen sind größtenteils unbekannt. Allerdings haben statistische Untersuchungen gezeigt, dass sie mit einem signifikant erhöhten relativen Brustkrebsrisiko in Zusammenhang stehen, das im Gegensatz zur ersten Klasse jedoch eher gering ist.

Verschiedene nationale Netzwerke und Konsortien haben bereits Modelle zur Beurteilung des Brustkrebsrisikos bei Frauen mit positiver Familienanamnese entwickelt. Wir verfügen über Kriterien für genetische Tests von BRCA1 und BRCA2 sowie über Richtlinien für risikoangepasste Überwachungsprogramme – einschließlich risikomindernder Operationen, wo dies nötig ist.    

Allerdings ist bislang nichts über den klinischen Nutzen der kürzlich identifizierten Suszeptibilitätsfaktoren der Klassen eins oder zwei bekannt. Obwohl diese neuen Suszeptibilitätsfaktoren deutlich mit einem erhöhten relativen Brustkrebsrisiko in Zusammenhang stehen, impliziert die statistische Signifikanz keinerlei klinischen Nutzen im Hinblick auf präventives Management oder vorbeugende Therapie von Brustkrebs   – zumindest jetzt noch nicht. Es gibt heute keinerlei Richtlinien, um eine wohl überlegte klinische Entscheidung hinsichtlich der An- oder Abwesenheit dieser neuartigen Suszeptibilitätsfaktoren zu fällen. Unter diesen Umständen würde eine diesbezügliche Untersuchung nur massive Verunsicherung mit sich bringen, die zu unnötigen Interventionen bei Mutationsträgerinnen und zu einem falschen Sicherheitsgefühl bei jenen Frauen und deren Verwandten führt, die diese Mutation nicht tragen.  

Heute besteht weitgehend Einigkeit, dass Brustkrebs – ob familiär gehäuft oder sporadisch auftretend – als komplexes Krankheitsgeschehen verstanden werden kann. Daher ist der genetisch determinierte Anteil des persönlichen Brustkrebsrisikos das Ergebnis mehrerer oder sogar vieler genetischer Varianten und Mutationen. Um die Vorteile des Wissens um die genetischen Suszeptibilitätsfaktoren in vollem Umfang nützen zu können, muss man ihre biologischen Konsequenzen verstehen.

Daneben bedarf es zuverlässiger Risikoprognosemodelle, um mehr über die kombinierten Auswirkungen bestimmter Muster von Suszeptibilitätsfaktoren auf das persönliche Risiko und den Therapieerfolg, einschließlich ihrer Rolle als Objekte gezielter Therapien, zu erfahren. Nicht zuletzt müssen Kriterien aufgestellt werden, in denen definiert ist, wann und wem genetische Tests angeboten werden sollen.

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„Testen oder nicht testen“ ist daher nicht die erste zu beantwortende Frage. Vorher müssen Experten fragen, ob das Ergebnis eines Gentests auf Suszeptibilitätsfaktoren hilft,   klinische Entscheidungen auf Grundlage allgemein anerkannter Richtlinien zu treffen. Wenn diese Frage mit nein beantwortet wird, ist es nicht notwendig, dass die Rat suchenden Personen Zeit und Geld mit diesem Test verschwenden. Lautet die Antwort jedoch ja, müssen die informierten betroffenen Personen selbst entscheiden, ob sie getestet werden möchten oder nicht.   

Mit dem Genom-Screening zur Aufspürung von Suszeptibilitätsfaktoren für Brustkrebs hat man neue genetische Varianten entdeckt. Laufende Studien sowie weiterer technologischer Fortschritt werden sicher noch zu weiteren signifikanten Erkenntnissen führen. Die Herausforderung von heute besteht darin, die klinische Relevanz dieser Ergebnisse zu untersuchen und sie in die routinemäßige Gesundheitsversorgung zu integrieren. Die Bewältigung dieser Herausforderung ist von entscheidender Bedeutung, wenn wir das Versprechen einer individualisierten Medizin mit intensivierter Überwachung und Therapie für Hochrisiko-Patienten umsetzen und gleichzeitig unnötige oder sogar schädliche Interventionen bei Personen mit relativ niedrigem Risiko vermeiden wollen.