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药物遗传学家

加利福尼亚拉霍拉——2000年6月人类基因序列草图刚刚公布时,美国总统比尔·克林顿曾踌躇满志地宣告,“即便不能治愈所有人类疾病,这项发现也将为绝大多数人类疾病的诊断、预防和治疗工作带来革命性的变化。” 十年后,满腔希望变成了失望,报纸的头版头条写道“基因图谱并未带来几种新的治疗方式”。

但是对人类基因研究所能带来潜在医学突破的悲观情绪是不切实际的期望造成的。 事实上,尽管人类并没有找到治愈最凶险疾病的“银弹”,但在基因药物作用(也叫基因药理学)领域却已经取得了引人瞩目的进步。

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人体对处方药的反应变数由某些主要基因确定,而一项名叫全基因组关联研究(GWAS)的技术已经使确定这种基因的能力有了很大的提高。 人类总基因数约为60亿,但只要研究基因芯片中的约100万个基因(占基因总数的0.01%)就可以窥见人类基因的大部分奥妙。 芯片上的基因就好比邮编索引,是特别选定的信息丰富且有代表性的基因储藏库。 利用全基因组关联研究法,我们已经掌握了很多药物反应的生物学基础——其中既包括药物疗效,也包括主要副作用。

几年来此类进展的实例不胜枚举,包括他汀类药物、波立维、干扰素、华法令和抗生素氟氯西林。 降血液胆固醇含量的他汀类药物其主要副作用是严重的肌肉发炎,现在只需进行简单的基因类型测试即可预知是否会产生这样的负面后果。对波立维的反应也可以通过这种方法提前测知,波立维是仅次于他汀类药物的应用最广泛的处方药。 携带至少一种基因变异,致使机体无法代谢波立维的患者其支架堵塞的风险比常人高300%之多。

这类基因变异非常普遍,30%欧洲血统和50%亚洲血统的患者是这类变异基因的携带者。 针对此类患者把波立维的给药剂量翻倍,并随时进行现场测试掌握血小板数量就能解决对药物不敏感的问题。 此外还有普拉格雷或替卡格雷等其他替代用药,这些药可以替代波立维防止支架堵塞。

一年前刚刚用于治疗丙肝患者的干扰素,在现阶段的确非常引人注目。 这种治疗价格非常昂贵(约合50,000美元),并且使所有患者产生类似流感症状和浑身不适等副作用。 但药物仅对半数患者有效。 我们现在知道只需一次简单的基因类型测定即可了解干扰素对特定患者的疗效,而那些疗效不佳的患者可以服用很多正在研制的新药。

通过基因类型测定预知疗效的例子还有很多。 对广泛用于抗血液凝结的处方药华法令,基因类型测定可以引导患者服用正确的剂量,并缩短进入稳定期所需的时间。 基因类型测定也可以提前预知氟氯西林或罗美昔布等药物是否会产生严重的肝脏毒性。

有一点毋庸置疑,那就是我们的预测能力还很不完善。 我们只能通过全基因组关联研究法了解最为普遍的基因变异现象。 此外,多数药物都还没有进行过研究,因此要填补这些空白还需要做很多工作。

尽管如此,短短几年来已经取得了实质性的显著进步。 此外,终有一天我们会通过全基因测序方式了解与罕见基因变异相关的治疗反应或副作用。

这为新一代药理学奠定了基础。 现在可以在20分钟内完成基因类型测定,而且随着时间的推移速度还会进一步提高。 在开具药理基因学特性已知的处方药物时,可以让客户接受快速的基因类型测定,以确定合适的药物种类、药物剂量或可能造成的严重副作用。在理想状况下,很多人都会向消费基因公司递交唾液样本,后者将分析他们的基因药理数据并成立基因类型专家组负责每月更新数据,并将其存储在智能手机上。 涉及处方药邮购业务的情况下,上述基因数据将会成为客户资料库中一种常规资料。

美国由处方药集采企业(PBM)负责集中处理所有大规模企业(拥有超过2亿员工)的药物处方。两家最大的处方药集采企业(Medco和CVS/Caremark)已经宣布了针对多种药物的大规模基因类型测定计划。 他们的目的在于更有效地运用处方药,同时相对于其他处方药集采企业占据竞争优势。 由于美国的处方药开支高达每年3000亿美元,因此削减开支的余地肯定很大。

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令人遗憾的是,尽管监管部门竭力推荐多种药物,但医学界目前仍拒绝将药物基因数据应用于临床实践当中。 处方药集采企业和消费基因公司可以在推动数据的应用方面发挥积极的作用。

基因药理学的最终目的是以恰当的剂量为恰当的患者提供不产生严重副作用的恰当的药品。 尽管对基因组研究的实际影响普遍存在误解,但这门学科已经开始渐入佳境,如果我们想要抓住实现个性化医疗的难得机遇,我们就必须很好地利用这样的势头。 新一代药理学向实现这一目标迈出了充满希望的一步。