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Le généticien de la pharmacie

LA JOLLA, CALIFORNIE – Quelques années en arrière, en juin 2000, à l’annonce du séquençage du génome humain, le président américain Bill Clinton avait déclaré : « Cela va révolutionner le diagnostique, la prévention et le traitement de la plupart, si ce n’est de toutes les maladies humaines. » Une décennie plus tard, la déception a pris le pas sur l’espoir ainsi que le reflètent certains titres de journaux : « La carte génétique délivre peu de nouveaux traitements. »  

Mais ce pessimisme autour du potentiel de la recherche sur le génome humain à générer des avancées médicales provient d’attentes irréalistes. En effet, même si les « balles d’argent » pouvant soigner nos maladies les plus redoutées n’ont pas été découvertes, les progrès dans le domaine des interactions pharmaco-génétiques, appelé la pharmacogénomique, sont extraordinaires.

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La capacité à déterminer les principaux gènes responsables de nos réactions diverses aux médicaments a pu connaitre des avancées grâce à une technique connue sous le nom de GWAS (Etude d’association sur le génome dans son entier). L’ensemble du génome humain comporte approximativement six milliards de bases, mais une fenêtre sur sa composition peut être ouverte en utilisant approximativement un million de bases (0,01% du génome) via une puce génétique. Les bases sur la puce sont sélectionnées parce qu’elles sont riches d’enseignement, encodant des pelletés de génome, comme un annuaire de codes postaux. L’utilisation de la méthodologie GWAS a révélé la base biologique des réactions à de nombreux médicaments – à la fois leur efficacité et les effets secondaires importants.  

Ces deux dernières années ont révélé de nombreux exemples de ces progrès pour entre autres les statines, le Plavix, l’interféron, la warfarine, et l’antibiotique flucloxacilline. Le principal effet secondaire des statines, qui permettent de baisser la cholestérolémie dans le sang, est une inflammation musculaire sévère et elle peut désormais être prédite à partir d’un simple examen du génotype, comme le peut la réponse au Plavix, le deuxième médicament le plus prescrit après les statines. Les individus qui possèdent au moins une copie d’une variante de gène ne permettant pas au corps de métaboliser le Plavix ont un risque de sténose supérieur à 300%.

Cette variation du génome est exceptionnellement commune, présente chez 30% des individus d’ascendance européenne et chez plus de 50% des individus d’ascendance asiatique. Chez nombre de ces patients, doubler les doses de Plavix, et vérifier la fonction plaquette à l’aide d’un examen biologique délocalisé (POCT), peut l’emporter sur le manque de réponse. Il y a des traitements alternatifs, comme le prasugrel ou le ticagrelor, qui peuvent être utilisés à la place du Plavix pour contourner ce problème.

L’histoire de l’interféron, donné pendant un an à des patients atteints par le virus de l’hépatite C, est particulièrement étonnante. Ce traitement est très coûteux (environ 50 000 dollars) et rend tous les patients très malades avec des symptômes de grippes et un malaise général. Mais le traitement ne fonctionne que chez la moitié des patients traités. Nous savons aujourd’hui qu’un simple génotype permet de savoir qui pourra, ou pas, bénéficier de l’interféron, et de nombreux nouveaux médicaments sont en cours de développement pour ceux qui à qui l’interféron ne réussit pas.

La liste est sans fin. Pour la warfarine, médicament largement prescrit pour prévenir les caillots de sang, procéder à un génotype permet de déterminer la dose juste et accélère la stabilisation de l’état du patient. Le génotypage peut aussi permettre de déterminer la toxicité hépatique de médicaments comme le flucloxacilline ou le lumiracoxibe.

Bien sûr, notre capacité prédictive est loin d’être complète. Nous ne connaissons que les variantes de gènes communs par l’approche GWAS. De plus, la plupart des médicaments  n’ayant même pas encore fait l’objet d’étude, il faudra encore un certain temps avant de pouvoir combler ces lacunes.

Néanmoins, de substantiels et remarquables efforts ont été fait, tous dans les dernières années écoulées. De plus, nous connaitrons un jour – via le séquençage de tout le génome – des variations génomiques plus rares corrélées à la réponse au traitement ou aux effets secondaires.

Cela a ouvert la voie à la prochaine génération de médicaments. Le génotype peut maintenant être réalisé en 20 minutes, un temps qui devrait être raccourci à l’avenir. Pour se voir prescrire un médicament au profil pharmacogénomique connu, un patient peut rapidement obtenir un génotypage pour déterminer la dose et le médicament appropriés ou les possibles effets secondaires sérieux. Ou même mieux, de nombreuses personnes pourront donner un prélèvement de leur salive à une société de stockage des données génomiques, qui analysera toutes leurs données pharmacogénomiques et réalisera un panel exhaustif de génotypes, réactualisé chaque mois, et stockera les données sur leur téléphone portable. Pour les prescriptions commandées par courrier, de telles données génomiques seraient une part routinière des bases de données des clients.

Aux Etats-Unis, les sociétés responsables de gérer les remboursements des frais de pharmacie (Pharmacy Benefit Manager, PBM) traitent les prescriptions de presque tous les grands employeurs et les grands comptes pour plus de 200 millions de particuliers. Deux des plus importantes PBM, Medco et CVS/Caremark ont annoncé leur intention de mettre en place un programme pour réaliser le génotypage à grande échelle de nombreux médicaments. Leurs motivations sont autant de parvenir à une plus grande efficacité des médicaments vendus sur ordonnance que de prendre l’avantage sur les autres PBM concurrents. Avec des dépenses annuelles de médicaments aux Etats-Unis totalisant 300 milliards de dollars, il y a largement de quoi réduire les coûts.

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Malheureusement, la communauté médicale résiste à l’utilisation de données pharamcogénomiques dans la pratique clinique malgré les recommandations des autorités de régulation sur de nombreux médicaments. Les PBM et les sociétés de stockage de données génomiques peuvent constituer une force positive pour faciliter et faire avancer l’utilisation de telles données.

Le but ultime de la pharmacogénomique est de prescrire le médicament approprié à la dose appropriée à la personne appropriée sans effet secondaire significatif. En dépit d’idées fausses répandues sur l’impact pratique de la recherche génomique, la science a pris son rythme, et nous devons capitaliser sur cette impulsion si nous voulons parvenir au bénéfice d’une médecine individualisée. Les médicaments de la prochaine génération constituent un pas prometteur vers cet objectif.