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发育遗传学时代

伦敦—51年前,詹姆斯·沃森、莫里斯·威尔金斯和弗朗西斯·克里克因发现DNA结构而被授予诺贝尔医学奖,他们的发现开启了基因时代。至此以后,遗传学获得了极大的进步,特别受到了人类基因组计划的推动,2003年,该计划识别了人类DNA的所有23000个左右的基因和30亿化学碱基对,其目的是绘制大量罕见疾病的图谱。

但是,尽管有证据表明大部分疾病都有清晰的基因因素,但解释这些疾病的基因只有一小部分被找到了。该领域的科学家仍被一个事实所困扰:同卵双胞胎(基因100%相同)并不因同样的疾病而死亡。于是科学界许多人开始预言,基因在准确定义病根方面的作用将降低。

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小看遗传学还为时尚早,因为“发育遗传学”——研究基因开关的机制,从而在不改变遗传编码的情况下改变细胞发育状况——正在成为显学。事实上,2012年诺贝尔医学奖得主约翰·戈登和山中伸弥的成就便是对科学家通过在不改变遗传结构的情况下对DNA和细胞重新编码而理解细胞如何发育做出了革命性贡献。

1962年,戈登发现几乎所有肌体细胞都包含全套DNA编码,这一发现让他能够通过克隆成年青蛙制造出一条蝌蚪。40多年后,2006年,山中伸弥发现了欺骗复杂的老鼠体细胞使之退化到不成熟状态形成干细胞的方法。在此之前,干细胞——能够重新编码使之发育成丢失或受损组织——只能通过早期胚胎获得,因而激发了伦理争议。

发育遗传学的真正意义在近几年才显现出来,这是因为科学家理解DNA的发育遗传机制(现在可以通过人类基因组上的约3 000万个点测出)的能力有了极大的提升。发育遗传学可以用于解释许多科学家至今仍在努力弄懂的疾病的根源,比如哮喘、过敏和自闭症。

就拿肺癌来说吧。60年前,大部分男性都是烟民,英国医生将吸烟和肺癌挂钩起来,这也是第一个将吸烟视为诱因之一的疾病。(事实上,十个烟民中就有一个因肺癌丧命。)但某些类型的肺癌发病率仍继续攀升——特别是在女性当中——肺癌也成为全世界致死人数最多的疾病之一,尽管过去30年来吸烟率总的来说呈下降趋势。

事实上,如今许多肺癌患者根本没有吸烟史。这些“无辜”病人所患的似乎是与报告吸烟史患者不同的肺癌类型——这种肺癌对新药反应更大,疗效也更好(尽管仍需大大改善)。

形成关键抗癌基因——如肿瘤抑制素P16——的发育遗传过程被关闭,这就是肺癌发病率增加的原因。一份最新研究表明,数年吸烟史会导致这一现象,因此烟民更有可能罹患多种癌症。

我的团队和我最近研究了36对同卵双胞胎,其中只有一对双胞胎患有乳腺癌。这些“遗传克隆体”没有重大差别。在罹患乳腺癌的那对双胞胎中,数百个基因被关闭了。某些基因在确诊前5年就关闭了。这一发现使在疾病自我恶化之前很久就确诊成为了可能,也让开发预防——甚至逆转——癌症发展的药物成为可能。

此外,动物实验表明,压力和饮食变化可能改变未来世代的行为和基因。因此,发育遗传变化是可以遗传的。

比如,吸烟可能导致祖父辈DNA的发育遗传变化,关闭某些抗癌基因。这些基因将以关闭状态传给子孙后代。因此,人们摄取的毒素可能并不是罹患癌症的唯一相关因素,父辈和祖父辈所摄取的毒素也是罪魁。

揭示这类代际效应的实体实验不可能在人身上进行,因此必须利用历史和观察数据。一项针对布里斯托(Bristol)儿童的研究表明,成长差异取决于祖父辈是否在11岁以前吸烟。他们的身体可能会出现防御反应,通过改变下几代的基因实现短期适应,或者在“危险”过去之前,所谓的“软遗传”和反应较慢的进化力量一起起着作用。

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幸运的是,这些发育遗传变化都是可逆转的。四种发育遗传白血病药物——旨在重新打开自然保护基因——已在美国上市。另有40多种发育遗传药物正在研发中,它们不仅针对癌症,也针对肥胖甚至痴呆。在未来,定期发育遗传健康检查将成为标准手段。

50多年来,基因一直是理解复杂疾病的关键,特别是在科学家预警疾病能力不断改善的情况下。基因时代远远没有结束,只不过升级成了发育遗传学时代。