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La era de la epigenética

LONDRES – Hace cincuenta y un años, James Watson, Maurice Wilkins y Francis Crick fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina por su descubrimiento de la estructura del ADN –un avance que inauguró la era de los genes. Desde entonces, el campo de la genética ha avanzado significativamente, en particular por los resultados del Proyecto del Genoma Humano que, en 2003, identificó la totalidad de los aproximadamente 23,000 genes y 3 billones de pares de bases químicas en el ADN humano a fin de examinar numerosas enfermedades raras.

Sin embargo, a pesar de la evidencia de que gran parte de las enfermedades tienen un claro componente genético, solo se ha encontrado una fracción de los genes que las explican. Además, los científicos en ese campo siguen intrigados por el hecho de que la mayoría de los gemelos idénticos (que comparten el 100% de sus genes) no mueren de las mismas enfermedades. Como resultado, muchos en la comunidad científica están empezando a pronosticar una disminución del papel de los genes para determinar las causas principales de las enfermedades.

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Es muy pronto para descontar a la genética, sin embargo, debido a la ciencia de la “epigenética” –el estudio de mecanismos para activar o desactivar genes, y cambiar así la manera en que se desarrolla una célula sin alterar el código genético– está ganando impulso. En efecto, el Premio Nobel de Medicina de 2012 lo recibieron John Gurdon y Shinya Yamanaka por revolucionar el entendimiento de los científicos sobre cómo se desarrollan las células mediante una reprogramación del ADN y las células sin alterar su estructura genética.

En 1962 el descubrimiento de Gurdon de que casi cualquier célula en el cuerpo contiene un código completo de ADN le permitió crear un renacuajo mediante la clonación de una rana adulta. Poco más de cuarenta años después, en 2006, Yamanaka descubrió una forma de hacer que células adultas complejas de ratones regresaran a su estado inmaduro para formar células madre. Antes de esto, las células madre –que pueden ser potencialmente reprogramadas para desarrollar sustitutos de tejido perdido o dañado– solamente podían obtenerse de embriones en fase temprana, una práctica que generaba controversias éticas.

La verdadera promesa de la epigenética se ha revelado apenas en los últimos años, pues la habilidad de los científicos para evaluar los mecanismos epigenéticos del ADN –que  ahora se pueden medir aproximadamente a 30 millones de puntos del genoma humano– ha mejorado espectacularmente. La epigenética se puede usar potencialmente para explicar las causas principales de muchas enfermedades que a los científicos hasta ahora se les había dificultado entender, como el asma, las alergias o el autismo.

Pensemos en el cáncer pulmonar. Hace seis décadas, cuando la mayoría de los hombres fumaba, los doctores británicos relacionaban el fumar con el cáncer pulmonar, lo que la convirtió en la primera enfermedad que se relacionó con el cigarro. (De hecho, el cáncer pulmonar mata a uno de cada diez fumadores). Sin embargo, la incidencia de determinados tipos de cáncer pulmonar sigue aumentando –particularmente en las mujeres– convirtiéndolo en la causa de muerte más prolífica en todo el mundo, a pesar de que ha reducido generalmente el hábito de fumar en los últimos treinta años.

En efecto, actualmente muchos pacientes con cáncer pulmonar no han fumado nunca. Estos pacientes “inocentes” parecen desarrollar un tipo de cáncer pulmonar distinto de los que informan haber fumado –uno que responde mejor a nuevos medicamentos y tiene, aunque siguen siendo deficientes, mejores resultados.

Los procesos epigenéticos que provocan la desactivación de genes claves contra el cáncer como el supresor de tumores, P16, podrían explicar la prevalencia creciente de cáncer pulmonar. En un estudio reciente se mostró que con solo unos cuantos años de fumar se puede provocar este efecto, lo que hace que los fumadores sean más susceptibles a varios tipos de cáncer.

Recientemente, mi equipo y yo estudiamos 36 pares de gemelas idénticas, de las cuales solo una gemela tenía cáncer de mama. Estas “clones genéticas” tenían unas cuantas diferencias cruciales. En la gemela que desarrolló cáncer de mama, varios cientos de genes se habían desactivado. En algunos genes, esto había ocurrido cinco años antes del diagnóstico. Dichos descubrimientos abren la posibilidad de hacer una prueba de diagnóstico mucho antes de que la enfermedad se manifieste y de crear medicamentos de prevención –o incluso para  revertir – el desarrollo del cáncer.

Además, en estudios que se han realizado en animales se ha mostrado que cambios en el estrés o en la dieta pueden alterar la conducta y genes de generaciones futuras. En consecuencia, es probable que se puedan heredar cambios epigenéticos.

Por ejemplo, fumar podría haber provocado cambios epigenéticos en el ADN de un abuelo, lo que habría efectivamente desactivado determinados genes contra el cáncer. Entonces los genes habrían pasado a los descendientes en ese estado desactivado. Así pues, puede ser que las toxinas que las personas ingirieron no sea el único factor relevante si aparece el cáncer, las toxinas que sus padres o sus abuelos ingirieron también podrían ser las causantes.

Es imposible realizar experimentos físicos en humanos que revelen dichos efectos transgeneracionales, por lo que se deben usar datos históricos o empíricos. Un estudio realizado en niños de Bristol mostró diferencias en el crecimiento que dependían de si sus abuelos habían fumado antes de los once años. Sus cuerpos probablemente reaccionaron defensivamente, adaptándose en el corto plazo mediante un cambio en los genes durante algunas generaciones, o hasta que el “peligro” hubiera pasado, la llamada “herencia blanda”, que se desarrollaba en forma paralela a las fuerzas evolutivas que actúan más lentamente.

Por suerte, estos cambios epigenéticos son potencialmente reversibles. Hay cuatro medicamentos epigenéticos para la leucemia que están destinados a reactivar la naturaleza protectora de los genes y están ya en el mercado en los Estados Unidos. Además, se están creando más de 40 medicamentos epigenéticos no solo para el cáncer sino también para la obesidad e incluso la demencia. En el futuro, las revisiones de salud epigenéticas regulares podrían convertirse en una práctica común.

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Hace más de cincuenta años, los genes eran cruciales para entender enfermedades complejas –especialmente ante la habilidad en constante mejoría de los científicos para alterarlos. La era de los genes no ha acabado, simplemente ha avanzado a la era de la epigenética.

Traducción de Kena Nequiz