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Défricher un chemin à travers le cerveau

MADRID – Nos cerveaux sont comme une forêt dense – un terrain complexe, apparemment impénétrable de neurones en interaction qui déterminent la cognition et le comportement. Le grand défi est de découvrir ses mystères, c'est-à-dire comprendre la façon dont les neurones sont structurés et reliés entre eux. Où en sommes-nous par rapport à cet objectif?

En général, l'échange d'informations entre les milliards de neurones qui composent la forêt neuronale s'effectue à travers deux types de structures hautement spécialisées : les synapses chimiques (qui représentent la majorité) et ce qu'on appelle des jonctions communicantes (un substrat d'une classe de synapse électrique). La transmission synaptique chimique implique la libération de molécules spécifiques, les neurotransmetteurs, qui se diffusent à travers l'espace intercellulaire et interagissent avec des récepteurs spécifiques situés sur un neurone adjacent. Dans la transmission électrique à travers les jonctions communicantes, les membranes plasmiques de neurones adjacents sont séparées par un écart d'environ deux nanomètres (deux milliardièmes de mètre), mais contiennent de petits canaux (les jonctions communicantes) qui relient le cytoplasme des neurones voisins, permettant la diffusion de petites molécules et la circulation du courant électrique.

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Le problème majeur lorsque l'on analyse le cerveau est posé par l'extrême complexité de ses connexions synaptiques. Un réseau très dense de processus occupe l'espace entre les corps cellulaires des neurones, des cellules gliales (qui soutiennent et protègent les neurones) et des vaisseaux sanguins. Cet espace (le neuropile) représente de 90 à 98% du volume du cortex cérébral humain, comprenant environ un milliard de synapses par millimètre cube de neuropile.

Comme si cela ne rendait pas encore assez difficile le travail des cartographes du cerveau, une grande variété de relations synaptiques a été recensée. Et un neurotransmetteur peut se diffuser et interagir non seulement avec d’autres contacts synaptiques, mais également avec des récepteurs extrasynaptiques. De même, les transmissions électriques ne se font pas toutes par l’intermédiaire des jonctions communicantes et ces formes impliquent différentes structures spécialisées. En outre, des interactions électriques peuvent avoir lieu entre des éléments neuronaux très proches sans aucune spécialisation membranaire évidente.

Enfin, il a été proposé que les cellules gliales sont impliquées dans le traitement de l'information à travers leur signalisation bidirectionnelle avec les neurones. Et nous savons maintenant que l'activité des circuits neuronaux est fortement influencée par les neuromodulateurs (comme la dopamine, la sérotonine et l'acétylcholine), qui sont sécrétés par un petit groupe de neurones et se diffusent à travers de vastes régions du système nerveux. Les neurohormones, libérées par les cellules neurosécrétoires, ont également un effet sur de nombreuses régions du cerveau via le système circulatoire.

Néanmoins, nous commençons à trouver notre chemin à travers la forêt. Le câblage du cerveau – son « synaptome » – est le substrat anatomique pour une variété de fonctions qui ont besoin que des informations soient communiquées rapidement d'un point à un autre. Les circuits neuronaux impliqués dans les réflexes sont un exemple typique – des actions automatiques, rapides et relativement simples qui se produisent à un niveau subconscient. D'autres fonctions, beaucoup plus complexes, liées au synaptome sont par exemple le traitement d'information au sein de circuits grands mais discrets dans les systèmes sensoriels et moteurs ainsi que dans les régions du cerveau associées au langage, le calcul, l'écriture et le raisonnement.

Les systèmes de modulation, cependant, agissent sur des circuits neuronaux et zones du cerveau multiples. Cette action diffuse est liée aux humeurs et états généraux du cerveau (par exemple, l'attention, le sommeil et l'anxiété).

La reconstruction en série rapide et automatique de grands volumes de tissus, rendue possible grâce au développement récent des techniques de microscopie électronique automatisée, est la méthode de choix pour caractériser le synaptome. Néanmoins, même en utilisant cette technologie, la reconstruction complète de cerveaux entiers n’est possible que pour des systèmes nerveux relativement simples. En effet, même pour un petit mammifère comme la souris, il est impossible de reconstruire complètement le cerveau au niveau ultra-structural, parce que le grossissement nécessaire pour visualiser les synapses génère des images relativement petites.

Par exemple, il a été estimé que si nous devions utiliser des sections d'environ 35 micromètres carrés (millionièmes de mètre) pour une épaisseur de 20 nanomètres, nous aurions besoin de plus de 1,4 milliard de sections pour reconstruire entièrement juste un millimètre cube de tissu. Ainsi, alors que des reconstructions complètes d'une petite région du cerveau de mammifères sont réalisables, des structures comme le cortex cérébral – avec une superficie de 0,2 mètres carrés et une épaisseur comprise entre 1,5 et 4,5 millimètres – ne peuvent être entièrement reconstruites.

Néanmoins, malgré les difficultés techniques, il devrait être possible de faire des progrès spectaculaires dans la compréhension de l'organisation du cerveau, y compris humain, au moyen de stratégies appropriées utilisant les outils qui sont actuellement disponibles. Par exemple, bien que la densité synaptique dans une zone et couche donnée puisse varier, cette variabilité reste à l'intérieur d'une fenêtre relativement étroite, de sorte que la distribution statistique de la variation peut être modélisée. Cela signifie que nous n'avons pas besoin de reconstruire la couche entière dans une zone donnée afin de déterminer le nombre absolu et les types de synapses ; au contraire, la fourchette de variabilité peut être déterminée par échantillonnage multiple de régions relativement petites au sein de cette zone.

En combinant ces données structurelles détaillées avec les diagrammes incomplets du câblage par microscopie électronique et optique, il pourrait être possible de générer un modèle statistique réaliste, au lieu de tenter de reconstituer le cerveau dans sa totalité. Les modèles informatiques de réseaux neuronaux à base de circuits réels sont déjà devenus des outils utiles pour étudier certains aspects de l'organisation fonctionnelle du cerveau.

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Ainsi, bien qu'un vrai synaptome du cerveau des mammifères soit une quête chimérique, il est possible que, dans un proche avenir, nous soyons en mesure de construire un « siliconcortex », un ordinateur avec un cortex cérébral artificiel, basé sur un modèle réaliste de la totalité du design anatomique, physiologique et moléculaire du circuit cortical. Si nous réussissons, nous pourrons enfin nous retrouver dans la forêt – sans avoir à chercher chaque arbre.

Traduit de l’anglais par Timothée Demont