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Recherche scientifique et idées reçues

CAMBRIDGE – Après ma thèse en 1974, j'ai eu la chance extraordinaire de travailler avec Judah Folkman de la faculté de médecine de Harvard. Le Dr Folkman pensait que la progression des tumeurs pouvait être bloquée en supprimant leur source d'alimentation. Il a émis l'hypothèse selon laquelle les tumeurs produisent une substance appelée facteur angiogénique tumoral qui induit la croissance des vaisseaux sanguins à proximité, leur fournit des nutriments et les "nettoit". Il pensait que ce processus, l'angiogenèse, est d'une importance cruciale pour la survie de la tumeur.

Cette théorie allait à l'encontre des idées reçues. Les scientifiques qui ont examiné les demandes de subvention de Folkman ont dit que l'apparition de nouveaux vaisseaux sanguins était simplement due à une inflammation, et non au facteur angiogénique tumoral. Mais Folkman a persévéré et a finalement démontré que cette substance existe. Aujourd'hui, 40 ans après, ce type de substance a permis de traiter plus de 10 millions de personnes atteintes de maladies néovasculaires telle la dégénérescence maculaire et de nombreuses formes de cancer.

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J'ai vécu une expérience analogue alors que je travaillais dans son laboratoire. Je cherchais à isoler les premiers inhibiteurs de la croissance des vaisseaux sanguins (des substances de poids moléculaire élevé). Il fallait pour cela développer un test d'activité biologique pour observer l'inhibition de la croissance des vaisseaux sanguins.

Etant donné que les tumeurs prennent plusieurs mois pour croître, il fallait développer des systèmes biocompatibles capables de libérer lentement et en continu dans l'organisme des protéines et d'autres substances de poids moléculaire élevé - ce que les scientifiques considéraient comme impossible à réaliser. Néanmoins, après deux ans de travail je suis parvenu à modifier certains polymères afin de libérer dans l'organisme pendant plus d'une centaine de jours des molécules de toutes tailles.

Pendant quelques années, beaucoup des chimistes et d'ingénieurs parmi les plus respectés dans ce domaine avaient dit qu'il y avait quelque chose d'insatisfaisant dans notre travail. Ces retours négatifs ont eu des conséquences pratiques : il m'a été difficile non seulement d'obtenir des subventions, mais aussi de trouver un poste à l'université (notamment du fait de la nature interdisciplinaire de mon travail qui correspondait mal à un département universitaire unique). Mais j'ai persévéré et petit à petit j'ai résolu les différents problèmes, tels que ceux de la biocompatibilité, de la production, du caractère reproductible de la libération des molécules et celui de l'activité biologique. A ce jour, des systèmes basés sur ces principes ont permis de traiter plus de 20 millions de patients.

Je me suis également penché sur un autre domaine impliquant la création de nouveaux polymères. Travaillant dans un hôpital, je constatais que tous les polymères utilisés en médecine étaient dérivés d'objets de la vie courante. Ainsi les polymères utilisés dans les corsets féminins servent dans les cœurs artificiels parce qu'ils conservent une bonne flexibilité dans le temps. Les polymères utilisés dans les matelas servent pour les prothèses mammaires. Mais ce genre d'approche conduit souvent à des problèmes. Par exemple, lorsque le sang frappe la surface d'un cœur artificiel (autrement dit le matériel utilisé pour les corsets), un caillot peut se former et provoquer la mort du patient.

Je me suis alors dit qu'il fallait chercher à résoudre les problèmes médicaux autrement qu'en ayant recours à des produits issus de la vie quotidienne. Je pensais que les chercheurs pouvaient adopter l'attitude que l'on rencontre dans la conception technique : d'abord se demander, "Que voulons-nous comme matériel biologique du point de vue de l'ingénierie, de la chimie et de la biologie ?" et ensuite synthétiser le matériel voulu.

A titre d'application, nous avons décidé de synthétiser pour usage médical une nouvelle famille de polymères biodégradables appelés polyanhydrides. La première étape a consisté à choisir des monomères (une brique élémentaire constitutive des polymères) compatibles avec l'organisme humain. Nous avons alors synthétisé ces polymères et découvert qu'en changeant leur composition, nous pouvions faire passer leur durée de vie dans l'organisme de quelques jours à plusieurs années.

Avec Henry Brem, actuellement responsable du département de neurochirurgie à l'hôpital Johns Hopkins, nous pensions que nous pourrions nous servir de ces polymères pour transporter des médicaments vers des sites spécifiques à l'intérieur de l'organisme pour traiter le cancer du cerveau. Comme il fallait trouver un financement, j'ai déposé des demandes de subvention auprès d'organismes publics. Elles ont été examinées par d'autres professeurs qui ont réagi de manière très négative.

Notre première demande de subvention a été refusée en disant que nous ne serions jamais capables de synthétiser les polymères. Pourtant, l'un de mes étudiants a synthétisé les polymères dans le cadre de sa thèse. Nous avons alors renouvelé notre demande de subvention pour nous entendre dire que nous ne l'aurons pas parce que les polymères réagiraient avec tout médicament qu'ils transporteraient.

Plusieurs chercheurs de notre laboratoire ont montré qu'il n'y avait pas de réaction. Nous avons alors refait une demande de subvention qui a été refusé en disant que les polymères étaient fragiles et allaient se rompre. Cette fois, deux autres chercheurs se sont penchés sur le problème et nous avons réitéré notre demande de subvention ! Elle aussi a été rejetée sous le prétexte que les nouveaux polymères seraient dangereux pour les animaux et pour les êtres humains. Un autre de mes étudiants a montré que les polymères étaient sans danger. Ce petit jeu a duré longtemps.

Mais en 1996 la FDA (Food and Drug Administration) a autorisé le traitement, le premier traitement approuvé pour le cancer du cerveau depuis plus de 20 ans. Cette autorisation d'une chimiothérapie locale basée sur des polymères a créé un nouveau paradigme dans le champ du transport de médicaments à l'intérieur de l'organisme, encourageant la recherche dans le domaine des stents à libération de principe actif et des autres systèmes qui libèrent localement une molécule dans l'organisme.

Jay Vacanti, un chirurgien du Massachusetts General Hospital, et moi avons vécu une aventure analogue dans les années 1980. Nous voulions combiner des échafaudages tridimensionnels de polymères synthétiques avec des cellules, de manière à créer de nouveaux tissus et de nouveaux organes. Encore une fois, notre idée a été accueillie avec beaucoup de scepticisme et il a été extrêmement difficile d'obtenir que nos pairs nous donnent le feu vert pour une subvention publique. Aujourd'hui, ce concept est essentiel dans l'ingénierie tissulaire et en médecine régénératrice. Il a permis de produire une peau artificielle pour les brûlés et les personnes atteintes d'ulcère de la peau. Et l'on espère qu'il permettra un jour la création de nombreux autres tissus et organes.

Mon expérience n'a rien d'unique. Au cours du temps, les scientifiques ont souvent dû combattre les idées reçus pour que leur découverte soit reconnues. A notre époque, la découverte des prions par Stanley Prusiner, celle de Barry Marshall et de Robin Warren montant qu'une bactérie peut causer un ulcère gastro-duodénalou celle de la structure des quasi-cristaux par Dan Shechtman ne sont que quelques exemples (ils ont tous reçu le prix Nobel pour leurs travaux).

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La leçon est simple à comprendre, mais difficile à mettre en oeuvre : ne croyez pas tout ce que vous lisez, n'hésitez pas à contester les dogmes, tout en sachant que vous risquez d'en payer le prix à court terme sur le plan professionnel, même si vous avez raison. Mais le jeu en vaut la chandelle, car une découverte scientifique ouvre la voie à une meilleure technologie et constitue un progrès pour l'humanité.

Traduit de l’anglais par Patrice Horovitz