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对抗传统智慧

剑桥——1974年修完研究生课程后,我有幸与哈佛医学院的福克曼博士一起从事博士后研究工作。福克曼博士有理论认为切断营养来源可以遏制肿瘤的生长。他认为肿瘤会分泌一种叫肿瘤血管生成因子的物质,导致周围的血管向其生长,并为其输送营养、排出废物。福克曼推测血管生成过程是肿瘤存活的关键因素。

这种理论完全有悖于传统智慧。审核福克曼科研拨款的科学家认为新血管的生成仅仅是因为炎症。但福克曼仍坚持研究,并最终证明这种化学物质确实存在。四十年后的今天,已有1000多万患者接受过这种物质的治疗,其中既包括黄斑变性等新生血管性疾病,也包括各式肿瘤。

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我在他的实验室工作时也有过类似的经历,我当时负责分离抑制血管生长的主要大分子量物质。这需要发明一种生物测定法,让我们在肿瘤生长过程中观察对血管生长的抑制。

肿瘤需要几个月才能逐渐长大,因此必须研制出一套生物相容性系统,从而缓慢但持续地在体内释放蛋白质和其他大分子量物质。科学家们坚信上述目标可以实现。但经过两年的研究,我发现可以改良特定种类的聚合物,在100天内释放几乎任意大小的分子。

最初几年,业内许多最德高望重的药剂师和工程师众口一词地说我们的工作肯定有误。这些消极的反馈产生了切实的影响,不仅让我难以拿到科研经费,而且也很难找到教师工作(尤其考虑到这份工作的跨学科性质,导致它很难归属于单一的大学院系)。但我依然坚持步步推进,解决了生物相容性、制造、重复释放和生物活性等各式各样的关键问题。今天,基于上述原则的系统已经治疗了超过2000万人。

我又开始考虑发明新高分子材料的问题。因为在医院工作,我知道几乎所有的医用聚合物全部取材于家用物质。打个比方,女性束腰材料因其出色的韧性被用来制造人工心脏。而填充床垫的聚合物则被用于制造乳房假体。但这种做法常常会导致问题。比方说,人工心脏在血液接触其表面(束腰材料)时可能形成血栓,而血栓则可能导致中风及死亡。

因此我想我们需要在日常环境之外寻找替代材料来解决医疗问题。我相信科研人员可以采用工程设计的方法:问自己,“从工程、化学和生物学的角度我们究竟需要什么样的生物材料?”之后再根据首要原则合成上述材料。

为证明这项原则,我们决心为医用目的合成一种叫聚酸酐的生物分解高分子全新系列材料。第一步是选择单体——即聚合物的建��模块——并确保在人体之中的安全性。之后我们合成了高分子聚合物,并发现通过改变聚合物的构成,我们可以让它们在体内维持几天到几年不等的时间。

我们觉得可以和约翰霍普金斯医院的神经外科主任亨利·布莱姆一起用这种高分子聚合物局部给药来治疗脑癌。但我需要为这个项目筹集资金,因此我向政府机关提交书面材料申请经费,并由其他教授进行审查。他们的审查结果非常不利。

1981年首次申请经费时,评审人员说我们永远无法合成这样的高分子聚合物。但我的一名研究生为撰写博士论文完成了高分子聚合物的合成任务。我们再次提交审查,结果却被告知仍然不能拨付经费,因为聚合物可以和我们希望应用的任何药物产生反应。

我们实验室的几名研究人员证明没有反应。我们再次申请审核,批复意见是聚合物非常脆弱、有可能断裂。这次,另两名研究人员解决了这个问题。修改后的方案再次送审,这次审核人员的拒绝理由变成新聚合物无法安全进行动物或人体试验。另一位研究生证明聚合物是安全的。

类似的审核持续了很长时间;但1996年,美国食品药品管理局批准了治疗方案——这是20年来首次批准新的脑癌治疗方案。此外,食品药品管理局批准高分子聚合物局部化疗也开创了全新的给药方式范例,为药物涂层支架和其他局部给药系统做好了准备。

美国马萨诸塞州总医院外科医生杰伊·森提和我在20世纪80年代提出用三维合成高分子聚合物支架和细胞一起创造新的组织和器官时也经历过同样的境遇。我们的想法再次遭受了莫大的怀疑,并导致极难申请须经过同行评议的政府科研经费。今天,这一理念已经奠定了组织工程学和再生医学的基础,并因此创造出烧伤或皮肤溃疡患者的人造皮肤——希望有一天众多其他组织和器官能够由此诞生。

我的经历可以说司空见惯。有史以来科学家往往不得不对抗传统智慧,才能验证他们的发现。近代斯坦利·普鲁西纳发现朊病毒,巴里·马歇尔和罗宾·沃伦发现细菌能导致消化性溃疡,以及丹·舍特曼确定准晶体结构仅仅是几个例子(以上所有研究都获得了诺贝尔奖)。

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其中的经验教训简单易懂,但却很难把握:不要相信你读到的东西、敢于挑战教条、一定要意识到即使你是对的,短期也可能付出事业上的代价。但科学发现的回报值得这些牺牲:技术因此而进步,世界也因此变得更加美好。

翻译:Xu Binbin