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持续未解的生命构建之谜

纽约加里森——想象一下你发现了一座古老文明遗留下来的神奇设备宝库。这些神秘的设备大小及精密程度各异,但他们共有一些神奇的功能。

如果你想了解他们的运作方式,合理的方法是从简单的小型设备着手,而后对其进行系统性分拆直到它不再履行任何功能。最终,一切无关紧要的部分将会消失,只剩下履行基本功能所必须的部分。而后,一旦你想明白这些部分起什么作用,答案就已经在你的手中。

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这就是过去20年来美国生物技术学家克雷格·文特尔及其同事所走过的发现之旅——不过他们的神奇设备并非某种古代遗迹,而是活的生物体。而他们想要了解的是我们和其他一切形式的自主生殖生命所共有的基因。

科学》杂志最近的一篇论文中,文特尔及其同事宣布他们已经创造了有生殖功能的最小的活的有机体。这个称之为JCVI-syn3.0的发明是个单细胞,仅具备生命所必需的基因;它比自然中所有自主繁殖生物体的基因组规模都小,仅略大于病毒和依赖宿主完成关键功能的其他实体。

文特尔的团队通过一系列试错过程创造了这一生物体。开始时他们利用生物知识推断出生命所需的最小的基因集合。这种方式失败了。

因此,他们开始逐步拆解这个现存的有机体。他们最先拆解的是丝状支原体,这既是一种能感染牛羊的寄生菌同时又是生殖支原体的近亲,其在独立存活细菌中拥有的基因数量最少——仅有525个基因。

文特尔团队将状支原体基因拆解成八块,之后开始一块接一块地卸除。如果重构的有机体不能健康生长,则将基因还原回去,否则就卸下来。最后,该有机体的健康生长需要473个基因。(相比之下,人类大约有2万个基因。)

文特尔团队最重要的成果是揭示了人类对生命体基本生物学的理解是多么稀少。这473个基因中的绝大部分负责家务整理:他们制造蛋白质、修复DNA,并负责维护细胞的细胞膜和细胞质。但其中149个基因的功能尚不明确。换言之,近1/3让生物体保持鲜活、健康和繁殖的基因仍然是个谜。

在这些功能未知的149个基因中,有70个的结构提示了它们在细胞中的作用。但我们对其他79个一无所知,除了在这些生物体中,在这样的环境下,没有它们就不可能有生命。此外,文特尔及其同事承认如果研究团队一开始研究的是另一种微生物,或者换一种培养环境,必须的基因组将会有所不同。因此他们的基因组是最小基因组之一,而不是唯一的最小基因组。

所有这些都意味着将来更多振奋人心的发现。但涉及到实际的商业目标时,这个问题远没有那么令人振奋。

合成生物学的主要目标是创造一个平台或底盘,并以此为构建完成特定任务的生物体的基础。就像大众公司利用A5平台生产从豪华奥迪A3s到小型SUV和经济型汽车等19款不同的产品一样,生物底盘应当是最低限度的微生物平台,我们可以在其上嫁接制造药品、生物燃料、化妆品或所希望的任何东西的基因指令。

随着科学论文的发表,两大问题开始浮出水面。首先是生物学非常复杂。文特尔的成果显示我们尚不具备对基础生物核心因素的充分把握,来设计和构建细胞单元。基因所起的作用不像挡泥板或刹车;不能将它们安装在底盘上独立于其他部件来履行功能。不同的基因之间不断互动——相互放大、衰减甚至让彼此失去效用。而上述效果反过来又影响其他基因。

结果是基因组的功能不像机械而更像生态系统,具有千头万绪的联系和复杂的反馈循环。在合成生物体上添加基因组实现可预测结果其难度远远大于底盘模型支持者所提出的假设理论。

还有一个问题关乎竞争。当文特尔及团队开始项目时,基因工程师们掌握强大、但按照现代标准却相对粗糙的工具。近年来,科学家们已经找到方法以更精确的方式来编辑基因。最著名的CRISPR Cas9能以令人赞叹的准确度(尽管还不完美)来切割DNA。结果是基因编辑已逐渐成为底盘模式的替代策略,以便将微生物裁剪成各种有用的产品。

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现在还不太可能知道像文特尔的JCVI-syn 3.0这样的合成有机物还是基因编辑技术将主导生物技术的商业应用——或者实质上这两种方法都将被其他某种方法所取代。但我们有信心将深入了解基础生物学领域的知识,我们控制鲜活有机体生长的能力将对我们的伦理原则构成越来越严重的挑战。

翻译:Xu Binbin