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个性化用药:希望还是炒作?

斯坦福——在过去几十年中,对多种病情的诊疗开始从“万能方法”朝个性化方法转变。结果,越来越多的病人能够获得与其基因构造或其具体病症最为契合的药物。这使得医生得以避免开出可能对特定人群产生严重副作用的药方(或剂量)。

换句话说,即使是显然患有相同疾病、出现相同症状的患者,每个人的治疗方案也将由诸多预报性检查决定。这些检查可能会深及具体患者癌细胞的DNA序列。

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但是,尽管这一高科技方法能给患者带来福音,却不利于制药公司的利润。其中的原因相当微妙。

个性化药物疗法使用生物指标,即所谓的“生物标记”——比如DNA序列以及是否存在药物受容体——作为应该如何治疗病患的指标,同时估算疗法产生效果的可能性。这一概念并不新颖:比如,几十年前人们就已经知道,有的人体内一种叫G6PD的酶存在基因缺陷,某些药物可以导致他们产生严重的急性贫血。

类似地,不同族群和个人清除血液中药物成分的能力具有很大差别,这是由促进药物新陈代谢或降解的酶的能力差异造成的。这一点非常重要,因为新陈代谢能力较低者与能力较高者相比,其清除某些药物的速度较慢,生理系统中药物残存量较大。因此,对同一药物,前者容易产生剂量过度,而后者可能剂量不足。

预报性生物指标已开始改变癌症疗法。像爱必妥(Erbitux)和维克替比(Vectibix)这样的药物,它们只对具有常规种类KRAS基因的肿瘤有效。如果KRAS出现突变,这些药物就无效了。

KRAS基因突变能够解释药物对患者无效情形的30—40%的原因,另一种叫BRAF的基因的突变可以解释另外12%。了解癌症病患基因的这一关键信息能够显著降低因使用无效药物而产生不必要的副作用(和经济负担)的患者数量。

毫无疑问,增进药效、减少副作用对医生、病患和保险公司都是好事,但为什么从长期看制药公司也应该接受个性化疗法呢?

从积极的角度看,生物指标的出现可以让制药公司进行更小、更有针对性的临床研究,以证明其产品的疗效。不管做什么实验,一条基本原则是试验的对象和次数越多,研究结果就越可信。除非干预能产生深远效果,否则总体而言小型研究会产生具有高度不确定性的结果。

这时,生物指标的威力就显现出来了。利用生物指标,制药公司所设计的临床研究可以显示出试验药物和对比疗法(通常是无效对照剂,但有时也会是另一种疗法)之间的高度“相对疗法区别”。

于是,当药物最终在使用生物指标的基础上获得批准时,对该药物的批准用途的描述——将写在标签上——将更加严格,也就是说,将缩小该药物适用病患的数量规模。比如,被宽泛地批准用于“关节炎”——多种疾病都可能引起的关节炎症——的药物可以被更广泛推广,而只准用于伴随着牛皮癣和痛风的关节炎的药物则否。

不过,现实情形要更复杂一些。安全性和疗效的评估通常会平行进行,因此即使小型的、更具针对性的临床试验能提供关于疗效的明确证据,监管者仍可能要求进行更大型的实验以证明药物的安全性。

为了免于受到药物和疫苗安全测试不足的指控,最近几年来,监管者过度重视安全性,开始要求大规模、高成本、长时间的临床试验,以检验可能是非常罕见的副作用。比如,某种轮状病毒(一种可能令幼儿致死的常见肠胃病)疫苗在得到美国的批准之前先在72 000名幼儿身上进行了试用,后来有进行了40 000例上市后研究。

另一种用于预防人类乳突淋瘤病毒传染和宫颈癌的疫苗也进行了规模相当的试验,在近30 000名年轻女性身上进行了试用。这些研究成本巨大,而且从任何的合理标准看,接受试验的病患数量都大大过多了。

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因此,个性化用药的影响从短期看有利于病患方,但用大量临床试验来证明新药的安全性将给制药方带来巨大的开发成本。(现在,只有大约五分之一被美国监管者批准的药物能够收回开发成本。)从长期看,这一状况是不可持续的。

如果社会要从个性化用药中获得最大利益——这要求制药公司也主动这样做——那么全世界的监管者就应该采取可靠合理的政策。