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Die Informationsrevolution der Genetik

Die Entschlüsselung der Geheimnisse des menschlichen Genoms wäre undenkbar ohne die elektronische Verarbeitung enormer Datenmengen, einschließlich des Großteils der drei Milliarden chemischer Einheiten, aus denen der genetische Code unserer Spezies besteht. Was uns diese ,,bioinformatische" Revolution aber gebracht hat, ist vor allem die unumstößliche Bestätigung der Evolution als Grundlage allen Lebens auf der Erde.

Sequenzdaten von Proteinen und Nukleinsäuren sind für die elektronische Verarbeitung gut geeignet , weil sie einfach digitalisiert und in ihre Bestandteile aufgelöst werden können. Einfache Computerprogramme können zwei oder mehr Strings dieser Einheiten vergleichen und deren Übereinstimmungsgrad feststellen, riesige Datenbanken durchsuchen, um neue Sequenzen mit bekannten zu vergleichen und Sequenzgruppen in der Form eines Stammbaums zusammen zu fügen.

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Die Auswirkungen der Erforschung der ersten Proteine vor fast einem halben Jahrhundert waren weitreichend. Die Sequenzen hatten einen eher geringen Umfang - Insulin hat nur ungefähr 50 Aminosäuren, je nach Spezies - aber die Unterschiede der Arten untereinander konnten eindeutig festgestellt werden.

Mein eigenes Interesse wurde vor 40 Jahren von einem dieser einfachen Moleküle geweckt, als ich postdoktoraler Student in Schweden war. Fibrinpeptide sind kurze Sequenzen, die relativ einfach gereinigt werden können und die den großen Vorteil haben, dass sie von Spezies von Spezies sehr variieren. Das heißt, wir können eine starke Übereinstimmung zwischen dem Fossilprotokoll und den meisten Veränderungen feststellen, die wir in den fibrinpeptiden Sequenzen beobachtet haben. So war es offensichtlich möglich, die Evolutionsvergangenheit in Bezug auf existierende genetische Sequenzen zu deuten.

Aber der Fortschritt der elektronischen Datenverarbeitung war unerlässlich, um weiter voranzukommen. 1965 begann Robert Ledley damit, die erste Sequenzdatenbank anzulegen, den Atlas der Proteinsequenz und -struktur. 1967 erstellten Forscher den genetischen Stammbaum einer Vielzahl von Tieren und Pilzen, der fast dieselbe Verzweigungsstruktur aufwies, die von einem klassischen Biologen verwendet worden wäre, auch wenn ihr Computer keine Ahnung von komparativer Anatomie, Paläontologie, Embryologie und anderer nicht-molekularen Eigenschaften dieser Kreaturen hatte. Schließlich ermöglichte 1970 eine herausragende Computer-Innovation die richtige Anordnung von Aminosäuren-Sequenzen (was für das gesamte nachfolgende Datenmanagement unbedingt erforderlich ist).

Die Interpretation der Datensequenzierung fand dann zweidimensional statt. Zunächst bestand ein natürliches Interesse an den Beziehungen der Organismen untereinander. Die Annahme war, dass willkürliche Veränderungen auf allen Verzweigungsebenen eines genetischen Baums auftreten, dass aber je nach Protein immer nur ein Bruchteil überlebt. Blieben diese Überlebensraten konstant, konnten die Abstände zwischen den existierenden Sequenzen kalkuliert werden. Ein anderer Vergleichsansatz konzentrierte sich auf die sogenannten paralogen Proteine, die in derselben Kreatur von einem gemeinsamen Vorfahren als Folge von Genduplikationen entsteht.

Beide Vergleichsarten bewiesen, dass neue Proteine von alten abstammen, genau wie die Evolutionstheorie es angenommen hätte. Duplikationen von Teilen des DNA-Genoms treten ständig in allen Organismen auf, hauptsächlich als Ergebnis von willkürlichen Bruch- und Wiederzusammenführungs-Ereignissen. Die meisten dieser duplizierten Segmente versinken in der Vergessenheit, weil jedes Protein, dass ihre Gene hervorbringen, redundant ist. Manchmal stellt sich jedoch ein gering verändertes Genprodukt als vorteilhaft für die Anpassung dar und ein neues Protein ist geboren. Oft ähnelt dessen Funktion der des alten sehr, aber gelegentlich treten grundlegende Veränderungen auf.

1978 wurde die DNA-Sequenzierung zu einer verbreiteten Praxis. Sofort überschwemmten frische genetische Informationen die existierende Proteinsequenzdatenbank. Ein zweites Lagerhaus, die GenBank wurde eingerichtet, die aber ursprünglich auf DNA-Sequenzen beschränkt war. Und doch steckte die eigentlich interessante Information in den übertragenen DNA-Sequenzen, also ihren Protein-Äquivalenten.

Es war einer dieser seltenen Momente unbegrenzter Möglichkeiten, in dem sich ein Laie mit einem Fachmann messen kann. Also startete ich meine eigene Datenbank, die ich NEWAT (New Atlas) nannte und für die ich hauptsächlich übertragene DNA-Sequenzen verwendete. Ausgerüstet mit einem sehr primitiven Computer und einigen sehr primitiven Programmen, die ein Student geschrieben hatte, begannen wir, jede neue Sequenz mit allen vorher eingetragenen Sequenzen zu vergleichen und entdeckten vollkommen unerwartete Beziehungen. Als dann Ende der 80er die Initiative zur Feststellung des menschlichen Genoms ins Leben gerufen wurde, war nicht mehr die Menge der Daten der beschränkende Faktor für die Entwicklung neuen Wissens, sondern plötzlich war es deren Management .

Viele Wissenschaftler standen dem Projekt des menschlichen Genoms mit Skepsis gegenüber. Das menschliche Genom, so gaben sie zu Bedenken, besäße hundert Mal so viele Aminosäurensequenzen wie die vorhandenen Datenbanken. Wie also sollten die Gene identifiziert werden? Wie kann etwas verglichen werden, das nie gefunden wurde?

Aber nicht jedes Gen eines Genoms ist eine vollständige neue Struktur und nicht alle Proteinsequenzen sind möglich - sonst würde die Anzahl der unterschiedlichen Sequenzen die Anzahl der Atome im Universum um ein Vielfaches übersteigen. Nur ein kleinster Bruchteil möglicher Sequenzen ist jemals tatsächlich entstanden, durch Duplikation, Multiplikation oder Modifizierung einer kleinen anfänglichen Gruppe von Genen. Daraus folgt, dass die meisten Gene mit anderen Genen in Beziehung stehen.

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Ich war überzeugt davon, dass die Bioinformatik es uns ermöglichen würde, alle Gene einfach durch Sequenzüberprüfung zu identifizieren. Aber nach dem Abschluss des ersten Dutzends Mikrobengenome waren noch immer die Hälfte der Gene nicht identifiziert - ein Niveau, das bei den ersten hundert fertiggestellten Genome, einschließlich des menschlichen Genoms, konstant hielt. Sogar einer der meist untersuchten Organismen, E. coli , besitzt eine große Anzahl von Genen, deren Funktion nie festgestellt werden konnte.

Trotzdem ist der Nutzen der Entschlüsselung von Genomen außerordentlich groß. Die Versprechungen einer schnellen Nutzung durch die Medizinmögen etwas übertrieben gewesen sein. Aber der eigentliche Wert ist unermesslich: die Fähigkeit, zu begreifen, wer wir sind, wo wir herkommen und welche Gene der Mensch mit dem Rest der belebten Welt gemein hat.