ТАМПА. Пациенты и политики все настойчивее требуют нахождения «лекарства» от рака. Однако контроль над болезнью может оказаться лучшим решением, чем стремление излечить ее.
Век назад нобелевский лауреат из Германии Пауль Эрлих предложил концепцию «волшебных пуль» – сложных соединений, созданных для поиска и уничтожения опухолевых клеток или приводящих к болезни организмов, не затрагивая нормальные клетки. Казалось, успех антибиотиков 50 лет спустя подтвердил идею Эрлиха. Медицинский триумф над бактериями был настолько силен, что «война раку» по-прежнему руководствуется тем предположением, что однажды волшебные пули для опухолевых клеток будут найдены, если поиск будет достаточно умно и прилежно организован.
Тем не менее, результаты изучения экзотических видов, наряду с последними математическими моделями революционной динамики опухолей, говорят о том, что искоренение большинства видов раков может оказаться невозможным. Кроме того, попытки это сделать могут ухудшить эту проблему.
В 1854 году, когда родился Эрлих, в Иллинойсе впервые была замечена капустная моль. В течение пятидесяти лет моль распространилась по всей Северной Америке. Сегодня она наводняет Америки, Европу, Азию и Австралию. Попытки искоренить ее при помощи химикатов оказали только мимолетные результаты. В конце 1980-х годов биологи обнаружили штаммы, которые имели сопротивляемость ко всем известным инсектицидам.
Тогда фермеры оставили попытки искоренить моль. Вместо этого сегодня они используют инсектициды, только когда концентрация моли превышает некоторый порог, с тем чтобы получить стабильный достаточный урожай. Под лозунгом «интегрированного управления паразитами» сегодня сотни инвазивных видов успешно контролируются стратегиями, которые ограничивают рост популяции вредителей, однако не предпринимают попыток искоренить их.
Способность опухолевых клеток адаптироваться к широкому спектру окружающих условий, включая ядовитые химикаты, напоминает эволюционные способности, продемонстрированные вредителями растений и другими агрессивными видами. Как в случае с капустной молью, случаи успешного искоренения рассеянных клеток рака очень редки. Однако, несмотря на малое количество успешных случаев, типичная цель в лечении рака остается похожей на антибактериальную обработку – уничтожение как можно большего количества опухолевых клеток, предполагая, что это в лучшем случае излечит болезнь, а в худшем случае позволит продлить как можно дольше жизнь пациенту.
Access every new PS commentary, our entire On Point suite of subscriber-exclusive content – including Longer Reads, Insider Interviews, Big Picture/Big Question, and Say More – and the full PS archive.
Subscribe Now
Некоторые виды рака - например, лимфому Ходжкина, тестикулярный рак и острую миелоидную лейкемию - можно последовательно излечить, используя агрессивную химиотерапию. Однако эти зловредные клетки, кажется, особенно чутки к «лечению». Наподобие того, как инвазивные виды адаптируются к пестицидам, большинство раковых клеток адаптируются к терапии. Параллели между раковыми клетками и инвазивными видами позволяют предположить, что принципы успешной терапии рака нужно искать не в волшебных пулях микробиологии, а в эволюционной динамике прикладной экологии.
Недавние исследования позволяют предположить, что попытки искоренить рак могут в действительности ускорить процесс выработки сопротивляемости и новообразования опухоли, таким образом, уменьшая шансы пациента на выживание. Причина заключается в том, что компонент биологии опухоли не поддается обычному исследованию: цена сопротивления лечению.
Раковые клетки расплачиваются, когда они развивают сопротивление к химиотерапии. Например, чтобы справляться с токсичными лекарствами, раковая клетка может увеличить свой уровень восстановления ДНК или активно откачивать лекарство через мембрану клетки. При лечении открытыми радионуклидами, когда лекарства взаимодействуют с молекулярной передачей сигналов, необходимой для распространения и выживания, клетка может адаптироваться, активируя или выбирая альтернативные пути. Все эти стратегии используют энергию, которая, в противном случае, была бы доступна для вторжения в нераковые ткани или распространение, и, таким образом, уменьшает выносливость клетки.
Чем сложнее и дороже используемый механизм, тем меньшей выносливостью будет обладать резистентная популяция. Раковые клетки расплачиваются за сопротивляемость, что подтверждается несколькими наблюдениями. Клетки в лабораторных культурах, которые имеют сопротивляемость к химиотерапии, как правило, утрачивают свою сопротивляемость, когда химические вещества выводятся. Клетки рака легких, которые имеют сопротивляемость к химиотерапии гемцитабином, обладают меньшей способностью к распространению, ивазивности и способностью к передвижению, чем их чувствительные к лекарствам дубликаты.
Несмотря на то, что резистентные формы часто находят в опухолях, которые еще не подвергались лечению, они, как правило, встречаются в небольшом количестве. Это позволяет предположить, что резистентные клетки не настолько недееспособны, чтобы чувствительные к лекарствам клетки полностью их вытеснили, а что они также борются за распространение, когда присутствуют оба типа клеток.
Наши модели показывают, что в условиях отсутствия терапии раковые клетки, которые не выработали сопротивляемость, будут распространяться за счет менее дееспособных резистентных клеток. Когда убивают большое количество чувствительных клеток, скажем, посредством агрессивной терапии, резистентные типы могут свободно распространяться. Это означает, что большие дозы химиотерапии могут в действительности увеличить вероятность того, что опухоль станет невосприимчивой к дальнейшему лечению.
Таким образом, как рациональное использование пестицидов может контролировать инвазивные виды, терапевтическая стратегия, направленная на поддержание стабильного, допустимого объема опухоли может увеличить шансы пациента на выживание, позволяя чувствительным клеткам подавлять рост резистентных клеток.
Чтобы проверить эту идею, мы обработали овариальный рак, выращенный в мышах, обычной высокой дозой химиотерапии. Рак быстро регрессировал, однако затем снова возобновился и убил мышей. Когда же мы обрабатывали мышей дозой, которая постоянно варьировалась для поддержания устойчивого объема опухоли, хотя ее не удалось вылечить, мыши прожили более длительное время.
Выбор терапии для поддержания устойчивой массы опухоли, а не искоренение всех раковых клеток потребует стратегии, которая выходит за рамки получения цитотоксического эффекта какого-либо лечения. Исследователям нужно будет установить механизмы, посредством которых раковые клетки получат сопротивляемость, за которую расплатятся. Им нужно будет понять эволюционную динамику резистентных популяций и разработать стратегии, чтобы подавить или использовать адаптированные особенности.
Конечно, исследователи рака не должны оставлять своих исследований все более эффективных способов лечения рака, даже для исцеления. Однако, возможно, наступило время умерить наш пыл в поиске волшебных пуль и признать холодную реальность эволюционной динамики Дарвина. Цель медицины одержать блистательную победу над раком может потребовать от нас признать то, что неустойчивая мертвая точка может быть лучшим из того, что можно достигнуть.
To have unlimited access to our content including in-depth commentaries, book reviews, exclusive interviews, PS OnPoint and PS The Big Picture, please subscribe
When comparing Ukraine’s situation in 2024 to Europe’s in 1941, Russia’s defeat seems entirely possible. But it will require the West, and the US in particular, to put aside domestic political squabbles and muster the political will to provide Ukraine with consistent and robust military and financial assistance.
compare Russia's full-scale invasion to World War II and see reason to hope – as long as aid keeps flowing.
Current debates about Israeli policy are rife with double standards, leading to absurd decisions like Germany’s recent cancellation of a pro-Palestinian gathering. By quashing legitimate speech and assembly, an Israel-aligned establishment risks inciting precisely the kind of anti-Semitism that it wants to prevent.
worries that the double standards applied on Israel’s behalf will lead to an anti-Semitic backlash.
ТАМПА. Пациенты и политики все настойчивее требуют нахождения «лекарства» от рака. Однако контроль над болезнью может оказаться лучшим решением, чем стремление излечить ее.
Век назад нобелевский лауреат из Германии Пауль Эрлих предложил концепцию «волшебных пуль» – сложных соединений, созданных для поиска и уничтожения опухолевых клеток или приводящих к болезни организмов, не затрагивая нормальные клетки. Казалось, успех антибиотиков 50 лет спустя подтвердил идею Эрлиха. Медицинский триумф над бактериями был настолько силен, что «война раку» по-прежнему руководствуется тем предположением, что однажды волшебные пули для опухолевых клеток будут найдены, если поиск будет достаточно умно и прилежно организован.
Тем не менее, результаты изучения экзотических видов, наряду с последними математическими моделями революционной динамики опухолей, говорят о том, что искоренение большинства видов раков может оказаться невозможным. Кроме того, попытки это сделать могут ухудшить эту проблему.
В 1854 году, когда родился Эрлих, в Иллинойсе впервые была замечена капустная моль. В течение пятидесяти лет моль распространилась по всей Северной Америке. Сегодня она наводняет Америки, Европу, Азию и Австралию. Попытки искоренить ее при помощи химикатов оказали только мимолетные результаты. В конце 1980-х годов биологи обнаружили штаммы, которые имели сопротивляемость ко всем известным инсектицидам.
Тогда фермеры оставили попытки искоренить моль. Вместо этого сегодня они используют инсектициды, только когда концентрация моли превышает некоторый порог, с тем чтобы получить стабильный достаточный урожай. Под лозунгом «интегрированного управления паразитами» сегодня сотни инвазивных видов успешно контролируются стратегиями, которые ограничивают рост популяции вредителей, однако не предпринимают попыток искоренить их.
Способность опухолевых клеток адаптироваться к широкому спектру окружающих условий, включая ядовитые химикаты, напоминает эволюционные способности, продемонстрированные вредителями растений и другими агрессивными видами. Как в случае с капустной молью, случаи успешного искоренения рассеянных клеток рака очень редки. Однако, несмотря на малое количество успешных случаев, типичная цель в лечении рака остается похожей на антибактериальную обработку – уничтожение как можно большего количества опухолевых клеток, предполагая, что это в лучшем случае излечит болезнь, а в худшем случае позволит продлить как можно дольше жизнь пациенту.
Subscribe to PS Digital
Access every new PS commentary, our entire On Point suite of subscriber-exclusive content – including Longer Reads, Insider Interviews, Big Picture/Big Question, and Say More – and the full PS archive.
Subscribe Now
Некоторые виды рака - например, лимфому Ходжкина, тестикулярный рак и острую миелоидную лейкемию - можно последовательно излечить, используя агрессивную химиотерапию. Однако эти зловредные клетки, кажется, особенно чутки к «лечению». Наподобие того, как инвазивные виды адаптируются к пестицидам, большинство раковых клеток адаптируются к терапии. Параллели между раковыми клетками и инвазивными видами позволяют предположить, что принципы успешной терапии рака нужно искать не в волшебных пулях микробиологии, а в эволюционной динамике прикладной экологии.
Недавние исследования позволяют предположить, что попытки искоренить рак могут в действительности ускорить процесс выработки сопротивляемости и новообразования опухоли, таким образом, уменьшая шансы пациента на выживание. Причина заключается в том, что компонент биологии опухоли не поддается обычному исследованию: цена сопротивления лечению.
Раковые клетки расплачиваются, когда они развивают сопротивление к химиотерапии. Например, чтобы справляться с токсичными лекарствами, раковая клетка может увеличить свой уровень восстановления ДНК или активно откачивать лекарство через мембрану клетки. При лечении открытыми радионуклидами, когда лекарства взаимодействуют с молекулярной передачей сигналов, необходимой для распространения и выживания, клетка может адаптироваться, активируя или выбирая альтернативные пути. Все эти стратегии используют энергию, которая, в противном случае, была бы доступна для вторжения в нераковые ткани или распространение, и, таким образом, уменьшает выносливость клетки.
Чем сложнее и дороже используемый механизм, тем меньшей выносливостью будет обладать резистентная популяция. Раковые клетки расплачиваются за сопротивляемость, что подтверждается несколькими наблюдениями. Клетки в лабораторных культурах, которые имеют сопротивляемость к химиотерапии, как правило, утрачивают свою сопротивляемость, когда химические вещества выводятся. Клетки рака легких, которые имеют сопротивляемость к химиотерапии гемцитабином, обладают меньшей способностью к распространению, ивазивности и способностью к передвижению, чем их чувствительные к лекарствам дубликаты.
Несмотря на то, что резистентные формы часто находят в опухолях, которые еще не подвергались лечению, они, как правило, встречаются в небольшом количестве. Это позволяет предположить, что резистентные клетки не настолько недееспособны, чтобы чувствительные к лекарствам клетки полностью их вытеснили, а что они также борются за распространение, когда присутствуют оба типа клеток.
Наши модели показывают, что в условиях отсутствия терапии раковые клетки, которые не выработали сопротивляемость, будут распространяться за счет менее дееспособных резистентных клеток. Когда убивают большое количество чувствительных клеток, скажем, посредством агрессивной терапии, резистентные типы могут свободно распространяться. Это означает, что большие дозы химиотерапии могут в действительности увеличить вероятность того, что опухоль станет невосприимчивой к дальнейшему лечению.
Таким образом, как рациональное использование пестицидов может контролировать инвазивные виды, терапевтическая стратегия, направленная на поддержание стабильного, допустимого объема опухоли может увеличить шансы пациента на выживание, позволяя чувствительным клеткам подавлять рост резистентных клеток.
Чтобы проверить эту идею, мы обработали овариальный рак, выращенный в мышах, обычной высокой дозой химиотерапии. Рак быстро регрессировал, однако затем снова возобновился и убил мышей. Когда же мы обрабатывали мышей дозой, которая постоянно варьировалась для поддержания устойчивого объема опухоли, хотя ее не удалось вылечить, мыши прожили более длительное время.
Выбор терапии для поддержания устойчивой массы опухоли, а не искоренение всех раковых клеток потребует стратегии, которая выходит за рамки получения цитотоксического эффекта какого-либо лечения. Исследователям нужно будет установить механизмы, посредством которых раковые клетки получат сопротивляемость, за которую расплатятся. Им нужно будет понять эволюционную динамику резистентных популяций и разработать стратегии, чтобы подавить или использовать адаптированные особенности.
Конечно, исследователи рака не должны оставлять своих исследований все более эффективных способов лечения рака, даже для исцеления. Однако, возможно, наступило время умерить наш пыл в поиске волшебных пуль и признать холодную реальность эволюционной динамики Дарвина. Цель медицины одержать блистательную победу над раком может потребовать от нас признать то, что неустойчивая мертвая точка может быть лучшим из того, что можно достигнуть.