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Des essais sur les patients atteints d'Alzheimer

LONDRES – La maladie d'Alzheimer est de loin la cause la plus fréquente de démence et l'une des maladies les plus redoutées au monde. En 2050, il y aura 135 millions de malades atteints d'Alzheimer dans le monde entier, soit trois fois plus qu'aujourd'hui où les trois quarts des cas sont déclarés dans des pays à revenus faibles et intermédiaires. Prédire l'apparition d'Alzheimer, sans parler de prévention ni même de guérison, reste un immense défi.

La maladie d'Alzheimer a été identifiée il y a plus d'un siècle à partir de résultats d'autopsie qui ont révélé des lésions cérébrales caractéristiques appelées « plaques amyloïdes ». La maladie est plus difficile à diagnostiquer du vivant des personnes atteintes. Les médecins s'appuient sur l'observation de la perte de mémoire et d'autres déficits de pensée (comme le raisonnement ou la compréhension de la langue) : des signes qui prouvent que des plaques sont déjà présentes dans le cerveau. Mais tout traitement doit être administré avant la formation de plaques et des années avant l'apparition des symptômes de démence.

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La prédiction d'Alzheimer pourrait être meilleure si les scientifiques disposaient du temps et des ressources nécessaires pour mener des études longitudinales poussées durant de nombreuses années. Ces études porteraient dans l'idéal sur le sang, l'imagerie, la mémoire et les tests médicaux, ainsi que sur des questionnaires détaillés de style de vie renseignés par des milliers de personnes jeunes et d'âge moyen. Les participants à l'étude seraient suivis au cours des dernières décennies pour voir qui a développé la maladie et quels tests se sont révélés positifs avant le diagnostic de la maladie.

En effet, deux études longitudinales célèbres la Framingham Heart Study dans le Massachusetts et le Kungsholmen Project en Suède ont conduit à d'importantes avancées dans la prédiction de la maladie. Ces études ont constaté que la mémoire à court terme peut se détériorer durant dix ans avant le diagnostic d'une maladie d'Alzheimer. Des avancées majeures ont été faites depuis en imagerie cérébrale, en analyse biochimique et surtout en matière de tests génétiques.

En effet, le risque d'Alzheimer est multiplié par deux si un parent ou un frère est atteint, sans doute en grande partie à cause de la présence du gène ApoE. Le risque est trois fois plus grand pour les Européens qui héritent d'un type particulier de l'ApoE, appelé ε4. Hériter de deux copies de ε4 multiplie le risque à peu près par dix.

Mais le dépistage génétique seul est peu susceptible d'être un prédicteur fiable, car environ la moitié des personnes souffrant d'Alzheimer ne sont pas porteurs d'ε4 et probablement la moitié des femmes atteintes d'ε4 ne développent pas la maladie. En outre, bien que des études internationales menées sur de plus de 70 000 personnes aient montré que plus de 20 autres gènes sont liés à Alzheimer, leur impact est minime.

Cela dit, une étude révolutionnaire publiée en 2012 dans le New England Journal of Medicine, a analysé une mutation génétique rare, trouvée seulement dans 500 familles dans le monde, qui provoquerait Alzheimer avant l'âge de 50 ans. L'étude a montré quels tests ont été en mesure de prédire le résultat très précisément plusieurs décennies avant l'apparition de la maladie.

Les recherches ont révélé que la bêta-amyloïde (la substance qui regroupe et forme les plaques amyloïdes) s'épuise dans le liquide céphalorachidien autour du cerveau 25 ans avant l'apparition de la démence. Quinze ans avant l'apparition, une tomographie par émission de positrons (TEP) a montré le dépôt de bêta-amyloïde dans les plaques dans le cerveau lui-même. Et des tests détaillés de mémoire à court terme étaient anormaux dix ans avant l'apparition, comme le suggèrent les études Framingham et Kungsholmen.

Ces tests font maintenant partie de la pratique clinique et sont disponibles dans le commerce. Des tests de mémoire et d'autres tests cognitifs peuvent détecter des problèmes mineurs éventuels relatifs à certains aspects de la pensée : un état pathologique connu sous le nom de « trouble léger de la cognition » qui précède la maladie d'Alzheimer. Le problème est que les tests doivent être administrés par un neuropsychologue formé et qu'il faut plus d'une heure pour les effectuer. En outre, de nombreuses personnes atteintes de déficience cognitive légère n'évoluent pas vers la démence.

L'échantillonnage de liquide céphalo-rachidien par une ponction lombaire (rachicentèse) peut prédire quelles personnes atteintes de déficience cognitive légère vont évoluer vers la démence avec précision supérieure à 80%. Soit encore une erreur de diagnostic pour un patient sur cinq. Les TEP sont légèrement moins précises, alors que les examens de routine du cerveau par IRM peuvent révéler avec une précision proche de 70% des anomalies subtiles chez les personnes atteintes de troubles légers de la cognition.

Les scientifiques cherchent donc toujours un test prédictif précis, moins cher, plus rapide et moins envahissant que les TEP ou les ponctions lombaires. Cette année, deux petites études d'analyses de sang semblent prédire Alzheimer 1 à 3 ans avant son apparition, mais les tests sont complexes et nécessitent des examens sur dix substances ou plus.

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Les méthodes prédictives que les médecins vont utiliser ces prochaines années vont probablement permettre d'informer les patients atteints de troubles légers de la cognition sur leurs chances de développer Alzheimer à court terme. La question plus délicate est de savoir si nous serons en mesure de prédire la maladie d'Alzheimer avec exactitude chez ceux qui ont une mémoire et une cognition normales, ou s'il sera possible de la prédire plus de cinq ans à l'avance.

Même en cas de prévision précoce et précise d'Alzheimer, il n'y a actuellement aucun médicament permettant de la prévenir ni de la guérir avant que les plaques amyloïdes ne commencent à détruire l'esprit. Ce sera notre prochain grand défi.