Wednesday, July 30, 2014
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Personalisierte Medizin: Hoffnung oder Hype?

STANFORD – In den letzten Jahrzehnten verlagerte man sich bei der Behandlung verschiedenster Krankheiten von einem Ansatz „nach Schema F“ hin zu einer stärker auf die Person abgestimmten Strategie. Diese Entwicklung ermöglicht es, ein auf die genetische Ausstattung eines Patienten oder die exakte Unterkategorie seiner Krankheit bestmöglich abgestimmtes Medikament auszuwählen. Dadurch vermeidet der Arzt die Verschreibung eines Medikaments (oder einer Dosierung), die in einer gewissen Bevölkerungsgruppe zu ernsthaften Nebenwirkungen führen könnte.

Selbst unter Patienten also, die offenkundig an derselben Krankheit und unter denselben Symptomen leiden, würde die Behandlung jedes einzelnen aufgrund verschiedener prädiktiver oder prognostischer Tests bestimmt werden. Letztlich könnten diese Tests beispielsweise sogar bis zur Sequenzierung der DNA in einzelnen Krebszellen des Patienten ausgeweitet werden.

Während allerdings dieser High-Tech-Ansatz für Patienten ein Segen wäre, könnte er sich auf die Unternehmensbilanzen von Pharmafirmen nachteilig auswirken. Die Gründe dafür sind nicht auf den ersten Blick offenkundig.

Bei der personalisierten medikamentösen Therapie werden so genannte „Biomarker“ – wie etwa DNA-Sequenzen oder die An- oder Abwesenheit von Medikamentenrezeptoren – als biologische Indikatoren dafür verwendet, die Behandlung der Patienten sowie auch die wahrscheinliche Wirksamkeit einer Intervention zu bestimmen. Dieses Konzept ist nicht neu. So ist es beispielsweise seit Jahrzehnten bekannt, dass bei Menschen mit einem genetisch bedingtem Mangel an dem Enzym G6PD durch die Behandlung mit bestimmten Medikamenten eine schwere hämolytische Anämie ausgelöst wird. 

In ähnlicher Weise bestehen auch zwischen ethnischen Gruppen und einzelnen Menschen große Unterschiede hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Medikamente im Blut abzubauen. Dies aufgrund unterschiedlicher Aktivitäten der Enzyme, die für die Metabolisierung und den Abbau der Medikamente verantwortlich sind. Das ist von Bedeutung, weil Langsam-Metabolisierer gewisse Medikamente schleppend abbauen und über längere Zeit höhere Konzentrationen des Medikaments im Körper aufweisen als Schnellmetabolisierer. Erstere sind daher anfällig für Überdosierungen und letztere für zu geringe Dosierungen des gleichen Medikaments.

Prognostische Biomarker verändern nun die Krebstherapie in erheblichem Maße. Medikamente wie Erbitux und Vectibix entfalten ihre Wirkung nur in Tumoren, die eine normale Version des Gens KRAS aufweisen. Im Falle von KRAS-Mutationen sind die Medikamente wirkungslos.

Derartige Mutationen erklären etwa 30-40 Prozent jener Fälle, in denen die Patienten auf diese Medikamente nicht ansprechen. Mutationen eines anderen Gens namens BRAF könnten für weitere 12  Prozent verantwortlich sein. Die Kenntnis dieser entscheidenden Informationen über die Gene eines Krebspatienten wird für eine drastische Senkung der Zahl jener Patienten sorgen, die unnötig den Nebenwirkungen (und Kosten) eines unwirksamen Medikaments ausgesetzt werden.

Die Verbesserung der Wirksamkeit und die Reduktion der Nebenwirkungen eines Medikaments  wird für Ärzte, Patienten und natürlich auch Versicherungen von großem Vorteil sein, aber warum sollten sich pharmazeutische Unternehmen langfristig der personalisierten Medizin widmen?

Positiv für Pharmafirmen ist, dass Biomarker die Durchführung kleinerer und gezielterer klinischer Studien zum Beweis der Wirksamkeit ermöglichen. Bei jeder Art von Experiment gilt das Grundprinzip, wonach das Vertrauen in die Studienergebnisse wächst, je größer die Zahl der Studienteilnehmer oder der Versuchswiederholungen ist. Mit Ausnahme der Fälle, in denen die Wirkung einer Intervention wirklich tief greifend ist, weisen kleine Studien generell höhere Unsicherheiten bei den Ergebnissen auf.

Hier verändern Biomarker die Situation. Sie können Medikamentenhersteller helfen, klinische Studien zu konzipieren, die einen hohen „relativen Behandlungsunterschied” zwischen dem zu untersuchenden Medikament und der Vergleichsbehandlung (oftmals ein Placebo, aber manchmal auch eine andere Behandlung) aufweisen.  

Wenn also Medikamente letztlich auf Grundlage des Einsatzes von Biomarkern zugelassen werden, könnten die in der Packungsbeilage vermerkten Anwendungsgebiete restriktiver ausfallen – sprich: die Anzahl der Patienten, die für dieses Medikament in Frage kommen, könnte kleiner werden. So kann ein Medikament, das beispielsweise ganz allgemein für die Behandlung von „Arthritis“ zugelassen ist – einer Gelenksentzündung, die aufgrund von Dutzenden verschiedenen krankhaften Prozessen auftreten kann – weiträumiger vermarktet werden, als ein Medikament, das nur für die Behandlung von Arthritis in Zusammenhang mit Psoriasis oder Gicht zugelassen ist.

In der Realität allerdings ist die Situation komplexer. Die Bewertungen von Sicherheit und Wirksamkeit verlaufen oft nicht parallel.  Selbst wenn die Wirksamkeit eines Medikaments in kleineren, gezielteren klinischen Studien klar bewiesen wurde, kann es sein, dass die Regulierungsbehörden viel größere Studien zum Beweis der Sicherheit des Medikaments verlangen.

Die aufgrund von Vorwürfen hinsichtlich unzulänglicher Prüfung von Medikamenten und Impfstoffen zunehmend in die Defensive geratenen  Regulierungsbehörden  haben in ihrer Sicherheitsbesessenheit in den letzten Jahren umfangreiche, enorm kostspielige und zeitaufwändige klinische Studien gefordert, im Zuge derer man sogar sehr seltene Nebenwirkungen überprüft. Man bedenke beispielsweise, dass ein Impfstoff gegen das Rotavirus (ein Virus, das häufige, manchmal tödliche Infektion des kindlichen Verdauungstraktes hervorruft) vor seiner Zulassung in den USA an über 72.000 Kindern getestet wurde – und an weiteren gut 40.000 Patienten in Post-Marketing-Studien.

In ähnlicher Weise wurde ein Impfstoff gegen das humane Papillomavirus und Gebärmutterhalskrebs an beinahe 30.000 jungen Frauen getestet. Solche Studien sind überaus kostspielig und die Zahl der Studienteilnehmer ist in jeder Hinsicht krass übertrieben.

Die Auswirkungen der personalisierten Medizin könnten daher kurzfristig für den Patienten durchaus positiv sein, aber ausgedehnte klinische Studien zum Beweis der Sicherheit neuer Medikamente bürden den Herstellern derart hohe Kosten auf, die nie gedeckt werden könnten. (Momentan spielen nur etwa 20 Prozent aller von den amerikanischen Regulierungsbehörden zugelassenen Arzneimittel ihre Forschungskosten wieder herein.) Langfristig ist diese Situation nicht tragbar.

Wenn die Gesellschaft maximal von den Vorteilen der personalisierten Medizin profitieren soll – wozu es auch Unternehmen bedarf, die diesen Ansatz verfolgen – werden die Regulierungsbehörden weltweit begründete und vernünftige Strategien anwenden müssen.

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