Vědci a odborníci na duševní zdraví učinili při pochopení a léčbě závažných depresí značné pokroky, a to včetně odhalení role nerovnováhy chemických látek v mozku, jako jsou serotonin a noradrenalin. Existuje však stále více důkazů, že se za tímto problémem ukrývá více: deprese rovněž zahrnuje strukturální změny v těch oblastech mozku, které ovlivňují naši náladu, paměť a rozhodovací proces.

Depresi často urychlují stresující zážitky. Mozek interpretuje naše prožitky, rozhoduje, zda představují hrozbu, a poté ovládá naše behaviorální a fyziologické reakce na ně. Údaje získané při experimentech se zvířaty ukazují, že škodlivé fyziologické změny pramení z neschopnosti mozku a těla reagovat na opakovaný stres adaptivními modifikacemi ve struktuře a funkci. Na patologické změny velikosti a funkce jsou náchylné zejména tři oblasti mozku - hippokampus, prefrontální kůra a amygdala.

Tyto oblasti hrají roli při interpretaci otázky, co je stresující, a při stanovování náležitých reakcí. Procesu se účastní mnoho chemických prostředníků, včetně kortizolu a adrenalinu z nadledvinek, dalších hormonů a neuropřenašečů (jako jsou serotonin a noradrenalin), jakož i reakcí z autonomního a imunitního systému. Deprese tak následkem dlouhodobé chemické nerovnováhy v systémech ovlivňujících činnost srdce, imunitní systém a metabolismus vede ke změnám ve zbytku těla.

Hippokampus, klíčová struktura při utváření vzpomínek na události a kontexty, vylučuje receptory, které mu umožňují reagovat na stresové hormony v krvi. Dnes víme, že u řady psychiatrických poruch atrofuje.

Uvnitř hippokampu - zakřiveného podlouhlého výběžku umístěného v obou spánkových lalocích mozku - se nachází struktura zvaná gyrus dentatus, která po celé období dospělosti produkuje nové neurony. Chronický stres zpomaluje neurogenezi a způsobuje také scvrkávání mnoha hippokampálních neuronů - tomuto procesu se říká „remodeling". Studie na zvířatech prokázaly, že při remodelingu neuronů hraje významnou roli také stresový hormon kortizol spolu s neuropřenašeči v mozku.

Podobně existují i důkazy, že prefrontální kůra - klíčová struktura pro emocionální regulaci, ale i pro rozhodovací proces a funkční paměť - se v případě závažných depresí zmenšuje. Naproti tomu amygdala, centrum emočních vzpomínek, neatrofuje, ale stává se hyperaktivní jak u posttraumatické stresové poruchy, tak i u depresivního onemocnění, a výzkumy na zvířatech prokázaly hypertrofii nervových buněk po opakovaném stresu.

Hyperaktivní amygdala spolu s abnormální aktivitou v jiných oblastech mozku vede k narušení spánkových vzorců a fyzické aktivity, jakož i k nepravidelnému vylučování hormonů a dalších chemických prostředníků, které ovládají mnoho tělesných struktur. Například hladiny stresového hormonu kortizolu se zvyšují večer, přestože za normálních okolností jsou v tu dobu nízké.

Není-li hluboká deprese korigována, může postupem času způsobovat podobné jevy, jako jsou progresivní úbytek minerálů z kostí, hromadění břišního tuku, zvýšená reaktivita krevních destiček či zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění. Určité druhy antidepresiv navíc mohou k některým těmto projevům přispívat. Jednou z nejzajímavějších vlastností zmíněných strukturálních změn je nicméně skutečnost, že jim lze pomocí léků předcházet a potenciálně je i navracet zpět.

V klíčových ohledech je deprese skutečně srovnatelná s Cushingovou chorobou, což je porucha způsobená nadměrnou produkcí kortizolu. Hladina kortizolu u pacientů s Cushingovou chorobou je vyšší než u pacientů s depresí, ale psychiatrické a somatické vlastnosti Cushingovy choroby jsou pozoruhodně podobné: melancholie, deprese, břišní obezita, úbytek minerálů z kostí a zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění, to vše spolu se zmenšováním hippokampu a zhoršováním paměti.

Dobrou zprávou plynoucí z Cushingovy choroby je fakt, že zmenšení hippokampu a zhoršení paměti jsou přinejmenším částečně návratné, a to v průběhu několika let po nápravě nadměrné tvorby kortizolu. To posiluje přesvědčení, že strukturálním změnám v mozku, které jsou spojovány s těžkými depresemi, lze zabránit nebo je i zvrátit prostřednictvím správné medikace a dalších léčebných metod. Například neurogenezi v gyru dentatus, kterou akutní a chronický stres potlačuje, lze zvýšit pomocí mnoha antidepresiv.

Jedním z problémů mnoha současných medikací je však skutečnost, že navzdory léčbě je pravděpodobnost návratu závažné deprese velmi vysoká - okolo 70-80%. To naznačuje, že fyziologické procesy na pozadí deprese - ty, které mohou rovněž vést ke strukturálním změnám v mozku - nejsou zcela zastaveny, takže je naléhavě zapotřebí nové generace antidepresivních léků.

V takovém případě by se nová antidepresiva musela zaměřovat na to, co se jeví jako progresivní neurodegenerativní změny v mozku, k nimž podle našeho závěru dochází proto, že možnost návratu deprese je při současně dostupných léčebných metodách tak vysoká. Vlastnosti, které hledáme, má například lithium jakožto stabilizátor nálady a neuroprotektivní činidlo, avšak kvůli své toxicitě není zcela ideální. Úkolem pro lékařské vědce je proto jako vždy vývoj efektivnějších léčebných metod bez snížení jejich bezpečnosti.