科学家和精神健康专业人士在主导型抑郁症的理解和治疗方面已取得重大的进展，包括发现了血清素和去甲肾上腺素等脑化学物的不平衡所起的作用。但是，越来越多的证据显示，事情并不仅仅如此：抑郁症还涉及到大脑分管情绪、记忆和做决定的区域发生的结构性变化。

压力过大的经历常会突然引起抑郁症。大脑会解读我们的经历，判断这些经历是否具有威胁性，从而控制我们相应的行为和生理反应。从动物实验中获得的数据显示，有害的生理变化是因为大脑和身体不能用结构和功能上的适应性调整对反复的压力做出回应而造成的。三个大脑区域--海马、前额叶皮层、类扁桃体--特别容易受到大小和功能病理变化的影响。

这些区域有助于解读压力，决定恰当的反应。许多化学调节因子也参与其中，包括肾上腺分泌的血浆皮质醇和肾上腺素、其他的荷尔蒙和神经传递素（如血清素和去甲肾上腺素）、以及自律系统和免疫系统的反应。由于控制心脏、免疫系统和新陈代谢的系统中化学物质长期不平衡，从而发生抑郁症并导致身体其他部位的变化。

形成事件和经过的记忆的关键组织海马具有感受器，使它能够对血液中的应激荷尔蒙做出反应。我们现在知道，在许多精神疾病中，海马会萎缩。

海马是大脑两个颞叶上细长弯曲的凸起。海马内有一个叫做齿状回的组织，在整个成人时期产生新的神经元。慢性压力会抑制神经元的生成，同时致使许多海马神经元收缩--这个过程被称为"再塑"。动物研究显示，应激荷尔蒙血浆皮质醇、以及大脑中的神经传递素在神经元的再塑中也发挥着重要作用。

同样地，有证据显示，在主导型抑郁症中，前额叶皮层--情绪调节、做决定以及工作记忆的关键组织--也会萎缩。另一方面，在创伤后压力障碍症和抑郁症中，类扁桃体--感情记忆的所在--非但不萎缩，还会变得亢进。动物研究得到的证据还显示反复的压力之后神经细胞会变得过度肥大。

亢进的类扁桃体，加上大脑其他区域的不正常活动，会导致中断的睡眠模式和身体活动，以及控制身体许多组织的荷尔蒙和其他化学调节因子的无规律分泌。例如，应激荷尔蒙血浆皮质醇水平会在夜间升高，而正常情况下应该保持低水平。

如果置之不理，长此以往，主导型抑郁症可能引起进行性骨质流失、腹部脂肪的堆积、血小板反应增强、以及增加罹患心血管疾病的风险。而且，某些类型的抗抑郁药可也能促成以上疾病的产生。不过，这些组织变化最有意思的特点是他们可以用药物预防，甚至逆转。

的确，抑郁症在某些关键方面与库欣氏症（一种因血浆皮质醇的过量产生而导致的疾病）相类。库欣氏症患者体内升高的血浆皮质醇含量高于主导型抑郁症患者，但是库欣氏症的精神和身体特征却惊人相似：忧郁、抑郁、腹部肥大、骨质流失、更高的心血管疾病风险、以及海马的萎缩和记忆障碍。

对于库欣氏症的好消息是，在改善了多余的血浆皮质醇后，经过数年，萎缩的海马和记忆障碍可以至少部分地逆转。这个消息让人相信，使用正确的药物和其他治疗方法，大脑中因主导型抑郁症引起的组织变化可以得到预防，或者甚至逆转。例如，齿状回中因急性或慢性压力而受到抑制的神经元的生成，在经过多种抗抑郁药治疗后得以提高。

而当前许多药物的问题之一是，即使伴随着治疗，主导型抑郁症复发的几率仍非常高--大约70-80%。这意味着抑郁症背后的生理过程--那些可能同时引起大脑组织变化的生理过程--没有被完全抑制，因此，我们急需新一代的抗抑郁药。

如果是这样，新的抗抑郁药必须对准大脑中看起来像进行性神经退化的变化。我们推断这些变化存在，是因为在当前可用的治疗方法下，抑郁症复发的几率太高。锂，一种情绪稳定剂和神经保护剂，就具备我们所寻求的特性，不过其毒性使之不太理想。医学研究人员面临的挑战仍然是开发更加有效的治疗方法，同时不降低其安全性。