قطع العلماء والمشتغلين بمهنة الصحة العقلية خطوات هائلة على طريق فهم ومعالجة الاكـتـئاب الأكبر، بما في ذلك اكتشاف الدور الذي يلعبه اختلال التوازن في المواد الكيميائية بالمخ مثل السيروتونين والنورادرينالين. ولكن هناك دلائل متنامية تؤكد أن القصة لا تنتهي عند هذا الحد: فالاكتئاب يتضمن أيضاً تغييرات بنيوية في مناطق من المخ مسئولة عن الحالة المزاجية، والذاكرة، واتخاذ القرار.

غالباً ما تُـعَجِل الخبرات القاسية بحدوث الاكتئاب. فالمخ يترجم الخبرات التي نتعرض لها ويقرر ما إذا كانت تمثل تهديداً، ثم يتحكم في استجاباتنا السلوكية والفسيولوجية لتلك الخبرات. وتؤكد المعطيات التي خرجنا بها من التجارب على الحيوانات أن التغييرات الفسيولوجية الضارة تنتج عن عجز المخ والجسد عن الاستجابة للإجهاد المتكرر علاوة على التعديلات المتعلقة بالتكيف في البنية والوظيفة. وهناك ثلاثة مناطق من المخ ـ قرن آمون ، وقشرة مقدم الفص الجبهي، والنواة اللوزية ـ تتميز بحساسية خاصة للتغيرات المرضية التي تطرأ على الحجم والوظيفة.

وتفيد هذه المناطق في تفسير ما يستحق أن يوصف بالخبرة المجهدة وفي تحديد الاستجابات الملائمة. وتشتمل هذه العملية على العديد من الوسائط الكيميائية، بما فيها هرمون الكورتيزول وهرمون الأدرينالين اللذين يفرزان بواسطة الغدتين الكظريتين، وهرمونات وموصلات عصبية أخرى (مثل السيروتونين والنورادرينالين)، والاستجابات الناتجة عن الجهاز اللاإرادي والجهاز المناعي. وعلى هذا فإن الاكتئاب يؤدي إلى تغييرات في بقية الجسم، نتيجة للخلل في التوازن الكيميائي على الأمد البعيد في الأجهزة التي تتحكم في عمل القلب، والجهاز المناعي، والتمثيل الغذائي.

وقرن آمون هو الجزء الرئيسي المسئول عن تكوين الذكريات الخاصة بالأحداث والربط بينها وبين سياقها، وهو يرسل المستقبلات التي تمكنه من الاستجابة لهرمونات الإجهاد في الدم. ونحن الآن نعرف أن هذا الجزء من المخ يضمر في عدد من الاضطرابات النفسية.

وداخل قرن آمون ـ وهو عبارة عن قشرة مستطيلة منحنية تقع في كلٍ من الفصين الصدغيين للمخ ـ يوجد جسم يسمى التلفيفة المسننة ، وهو مسئول عن إنتاج الخلايا العصبية الجديدة طيلة حياة الشخص البالغ. والإجهاد المزمن يمنع تكوين الخلايا العصبية كما يؤدي إلى انكماش العديد من خلايا قرن آمون العصبية ـ وهي عملية تسمى بـِ "تغيير البنية". ولقد أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن هرمون الإجهاد الكورتيزول يلعب هو والموصلات العصبية في المخ دوراً بالغ الأهمية في تغيير بنية الخلايا العصبية.

وعلى نحو مشابه، فهناك من الأدلة ما يشير إلى أن قشرة مقدم الفص الجبهي ـ التي تمثل البنية الأساسية فيما يتصل بالتنظيم العاطفي، واتخاذ القرار، والذاكرة العاملة ـ تنكمش في حالات الاكتئاب الأكبر. ومن ناحية أخرى، فإن النواة اللوزية (وهي مقر الذكريات العاطفية) تنشط على نحو مفرط، بدلاً من أن تضمر، إذا ما تعرض المرء لخلل إجهاد ما بعد الإصابة، أو مرض الاكتئاب. وتشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى حدوث تضخم في خلايا العصب بعد الإجهاد المتكرر.

ويؤدي النشاط المفرط للنواة اللوزية، مع النشاط غير السوي في مناطق أخرى من المخ، إلى أنماط متقطعة من النوم والنشاط البدني، علاوة على أنماط شاذة لإفراز الهرمونات والوسائط الكيميائية الأخرى التي تتحكم في العديد من أجهزة الجسم. على سبيل المثال، ترتفع مستويات هرمون الإجهاد الكورتيزول في المساء، في حين أنه ينخفض في هذا الوقت لدى الأسوياء.

ومع الوقت، فقد يتسبب الاكتئاب الأكبر إذا لم يعالج في إحداث حالات مثل فقدان العظام المتزايد للمعادن، وتراكم الشحوم في منطقة البطن، وتزايد في تفاعل صفائح الدم، وتفاقم خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. وعلاوة على هذا، فإن أنواعاً معينة من مضادات الاكتئاب قد تساهم في إحداث بعض هذه الحالات، لكن واحدة من أكثر مظاهر هذه التغييرات البنيوية إثارة للاهتمام، هي أن منعها أمر ممكن، بل وإن هذه التغييرات قد تنعكس مع المداومة على العلاج.

في الواقع، نستطيع فيما يتصل بجوانبه الأساسية أن نقارن بين الاكتئاب وبين مرض كوشن ، وهو خلل ناتج عن الإنتاج المفرط لمادة الكورتيزول. والمعدل المرتفع للكورتيزول في المصابين بمرض كوشن، يتجاوز مثيله لدى المصابين بالاكتئاب الأكبر، لكن المظاهر النفسية والجسدية لمرض كوشن تتشابه إلى حد مذهل مع مظاهر الاكتئاب: السوداوية، والحزن، والبدانة عند منطقة البطن، وافتقار العظام إلى المعادن، وتزايد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية، علاوة على انكماش قرن آمون وضعف الذاكرة.

لكن النبأ الطيب فيما يتصل بمرض كوشن هو أن انكماش قرن آمون وضعف الذاكرة من الممكن عكسهما جزئياً على الأقل على مدى عدة سنوات بعد علاج زيادة إفراز الكورتيزول. وهذا يشجعنا على الاعتقاد بأن التغييرات البنيوية التي تطرأ على المخ الذي يعاني صاحبه من الاكتئاب الأكبر يمكن منعها أو حتى عكسها بالأدوية المناسبة والعلاجات الأخرى. على سبيل المثال، نجد أنه من الممكن زيادة معدل تكوين الخلايا العصبية في التلفيفة المسننة التي تَوقّـف نموها نتيجة للإجهاد المزمن أو الحاد، وذلك باستخدام العديد من العلاجات المضادة للاكتئاب.

ومع هذا، فإن إحدى المشاكل التي ترتبط بالعديد من العلاجات الحالية، هي أن احتمالات عودة الاكتئاب الأكبر مرتفعة للغاية ـ حوالي 70 إلى 80 % ـ حتى بعد إتمام العلاج. وهذا يؤكد أن العمليات الفسيولوجية المصاحبة للاكتئاب ـ والتي قد تؤدي أيضاً إلى تغييرات بنيوية في المخ ـ لا يمكن إيقافها تماماً. وعلى هذا فقد أصبحنا في حاجة ملحة إلى إنتاج جيل جديد من العلاجات المضادة للاكتئاب.

وإذا كان الأمر كذلك، فإن مضادات الاكتئاب الجديدة لابد وأن تستهدف التغييرات التي يبدو لنا أنها تطرأ على المخ والتي تتميز بتآكل مستفحل في الخلايا العصبية، والتي نستنتج أنها تحدث لأن معدلات عودة الاكتئاب مرتفعة للغاية في ظل العلاجات الحالية المتاحة. الليثيوم عبارة عن عقار مثبت للحالة النفسية المزاجية وعامل مساعد لحماية الخلايا العصبية، وهو يتمتع بالخواص التي نبحث عنها، إلا أن سُـمْـيّة هذه المادة تجعلها أقل من مثالية. وكما هي الحال دوماً، فإن التحديات التي تواجه الباحثين في مجال الطب تتمثل في تطوير وإنتاج علاجات أكثر فعالية دون الإخلال بعنصر الأمان.